Клозапин был предложен для лечения шизофрении более 50 лет назад. Было отмечено, что клозапин отличается от других нейролептиков, доступных в то время, поскольку он вызывал меньше экстрапирамидных симптомов (ЭПС); также сообщалось, что он обладает выраженным анальгетическим эффектом. Этот препарат был первым атипичным антипсихотиком, но широко не использовался и был изъят из продажи после сообщений об агранулоцитозе в 1970-х годах. Позднее к клозапину вернулись после того, как два исследования, опубликованные в конце 1980-х годов, показали его эффективность у значительного числа резистентных к лечению пациентов с шизофренией .
Механизмы действия клозапина
Клозапин представляет собой трициклический дибензодиазепин. Точный механизм его антипсихотического действия до сих пор неизвестен, но хорошо известно, что клозапин влияет на многие нейрорецепторы головного мозга. Он является антагонистом дофаминовых рецепторов (слабо влияет на рецепторы D2, с заполнением менее 60% и имеет высокое сродство к рецепторам D4), а также с высоким сродством связывается с несколькими рецепторами серотонина (5-НТ1А, HT2A-C, 5-HT6, 5-HT7), альфа-1 (α1) и альфа-2 (α2) адренорецепторы, гистаминовые (H1) рецепторы и M1–M5 мускариновые рецепторы. Относительно быстрая диссоциация клозапина от рецепторов D2 и его антагонистическая активность в отношении рецепторов 5-HT2A были выдвинуты в качестве механизмов, ответственных за его эффективность в качестве антипсихотика, и его действия на множество рецепторов объясняют многие из его побочных эффектов. Как упоминалось ранее, клозапин действует на многие типы нейрорецепторов в головном мозге и довольно уникален тем, что имеет более высокое сродство к рецепторам, отличным от рецептора D2, то есть к рецепторам D1, D3 и D4, а также к ряду серотониновых, мускариновых, гистаминовыМ и норадренергическим рецепторам. Однако следует учитывать, что эффективность клозапина может быть связана не только с его способностью блокировать многочисленные нейрорецепторы, но и с вызываемыми им изменениями ЭЭГ, действие которых похоже на ручную стимуляцию мозга электрическим током, как в случае ЭСТ. Хотя известно, что клозапин является антагонистом различных дофаминовых рецепторов и 5-HT2A-рецепторов, а также действует на несколько других рецепторов нейротрансмиттеров, что способствует профилю его побочных эффектов , его другие механизмы действия отличают его от других атипичных антипсихотиков . Исследователи выдвинули гипотезу, что, подобно агонисту ГАМК и миорелаксанту баклофену, клозапин может напрямую связываться с рецептором ГАМК B - рецептором, который может играть роль в патогенезе шизофрении, поскольку на животных моделях шизофрении сообщалось о снижении экспрессии рецептора GABA B. и в нескольких областях мозга в посмертных тканях пациентов с шизофренией. В проспективном исследовании кортикального торможения при резистентной к лечению шизофрении с использованием транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) было обнаружено, что клозапин также связан с увеличением тормозной передачи, опосредованной рецептором ГАМК В
Клозапин также активирует киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1/2), которые участвуют в регуляции транскрипции и улучшении синаптической пластичности, связности и нейрогенеза . Сообщалось также об усилении экспрессии нейротрофических факторов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), эффект, который он разделяет с ЭСТ, что может сделать его превосходящим другие антипсихотические препараты. Считается, что клозапин индуцирует нейрогенез за счет улучшения выживаемости нейронов, повышения экспрессии BDNF и восстановления архитектуры нейронов в зубчатой извилине с длиной дендритов, равной длине дендритов после введения клозапина в животных моделях шизофрении.
Для того, чтобы понять возможные механизмы действия клозапина при лечении различных психических заболеваний, стоит обсудить способность клозапина изменять передачу сигналов в головном мозге. Как часть своего профиля побочных эффектов, клозапин, как известно, снижает порог судорожной готовности и может вызывать изменения электроэнцефалограммы (ЭЭГ), миоклонус и генерализованные тонико-клонические судороги. В обзоре 12 статей Varma et al. ( 2011) отметили, что у многих пациентов, принимавших клозапин, были зарегистрированы изменения ЭЭГ, частота которых колебалась от 25 до 100%; наиболее частым изменением ЭЭГ было генерализованное замедление с участием дельта- и тета-волн. В систематическом обзоре изменений ЭЭГ у пациентов, получающих антипсихотические препараты, было обнаружено восемь исследований (объединенные n = 229), включающих использование клозапина, и показана была связь как с замедлением ЭЭГ, так и с эпилептиформными разрядами, причем сообщалось , что терапия клозапином повышала вероятность появления эпилептиформных разрядов на ЭЭГ в 6 раз. Миоклонические подергивания/судорожная активность у крыс после многократного введения низких доз клозапина повышали возбудимость центральной нервной системы или «зажигание» в вентральной области покрышки, области, имеющей решающее значение для регуляции дофаминовых путей в головном мозге, и в передних ядрах таламуса. Возбуждение или «зажигание» впоследствии приводило к миоклонии . Экспрессия непосредственно раннего гена c-fos также повышалась в этих двух областях мозга у животных, получавших клозапин.
В исследовании Denney , Stevens воздействия клозапина на миоклонические подергивания у частично обездвиженных крыс ученые пришли к выводу, что клозапин может оказывать терапевтическое действие, вызывая повышение возбудимости в критических подкорковых областях мозга, что вызывает антипсихотический эффект. Эти авторы также отметили наличие клинических данных, свидетельствующих о том, что индуцированные клозапином пароксизмально-эпилептиформные изменения ЭЭГ связаны с клиническим улучшением даже при отсутствии судорог у пациента в исследовании воздействия клозапина на миоклонические подергивания у частично обездвиженных крыс пришли к выводу, что клозапин может оказывать терапевтическое действие, вызывая повышение возбудимости в критических подкорковых областях мозга, что вызывает антипсихотический эффект. Эти авторы также отметили наличие клинических данных, свидетельствующих о том, что индуцированные клозапином пароксизмально-эпилептиформные изменения ЭЭГ связаны с клиническим улучшением даже при отсутствии судорог у пациента.
В настоящее время в литературе имеется множество сообщений, указывающих на то, что как клозапин, так и ЭСТ могут уменьшать высвобождение воспалительных цитокинов из глии. Интересно, что оба способа лечения оказывают двойное воздействие на воспаление, первоначально усиливая воспаление, но уменьшая его при более длительном применении. Здесь следует отметить, что литература об участии иммунной системы и цитокинов в нейропсихиатрических расстройствах не лишена некоторых противоречивых данных, и van Beul et al. пришли к выводу, что целенаправленное потенцирование, а не подавление воспалительных реакций может иметь значение для лечения определенных подгрупп пациентов с депрессией.
Фармакокинетика клозапина
Клозапин имеет основной метаболит - N-десметилклозапин (NMDC, норклозапин), который обладает активностью, сравнимой с клозапином, в отношении рецепторов D2 и 5-HT2A, а также в отношении некоторых других рецепторов ; как метаболит, так и исходное лекарство могут активировать рецепторы глутамата N-метил-D-аспартата (NMDA). На клозапин действуют несколько ферментов CYP, причем CYP3A4 и CYP1A2 в первую очередь ответственны за N-деметилирование до NMDC, а CYP1A2 считается основным катализатором образования клозапин-N-оксида (CNO). Курение, которое может индуцировать CYP1A2, может привести к снижению концентрации клозапина в сыворотке, в то время как введение антидепрессанта флувоксамина, сильного ингибитора CYP1A2, повышает концентрацию клозапина в сыворотке. Хотя предполагалось, что NMDC является активным метаболитом, способствующим терапевтическому эффекту клозапина, он также может способствовать снижению количества нейтрофилов у пациентов с шизофренией, принимающих клозапин . CNO считался неактивным метаболитом, но сообщалось, что и NMDC, и CNO обладают более нейропротекторным действием, чем клозапин, в культурах нейронов и глии, обработанных нейротоксическими агентами липополисахаридом и 1-метил-4-фенил-1,2,3,6. -тетрагидропиридина (MPTP) и что нейропротекторный эффект является результатом ингибирования опосредованного микроглией нейровоспаления.
Показания к назначению клозапина
Клозапин имеет два утвержденных показания к применению. Первое предназначено для пациентов с резистентной к лечению шизофренией, ранее принимавших адекватные дозы других нейролептиков (испытание двух или более, по крайней мере один из которых был атипичным нейролептиком второго поколения). Во-вторых, снижение уровня самоповреждений у пациентов с повторяющимся суицидальным поведением, у которых диагностирована шизофрения или шизоаффективное расстройство. Клозапин также использовался не по прямому назначению при лечении болезни Паркинсона (PD), биполярного расстройства и шизофрении с сопутствующей депрессией. Имеются также предварительные данные о том, что он может быть эффективной альтернативной терапией при униполярном большом депрессивном расстройстве (MDD)
Резистентны к терапии случаи шизофрении
В метаанализе клинических и демографических характеристик как предикторов ответа на клозапин у пациентов с расстройствами шизофренического спектра Okhuijsen-Pfeifer et al. (2020 ) нашли 34 статьи и обнаружили, что более молодой возраст, меньше негативных симптомов и подтип параноидной шизофрении были связаны с лучшим ответом на клозапин.
Биполярное аффективное расстройство
Kapczinski et al. выявили сходное клиническое течение, нейронные субстраты и нейробиологию между шизофренией и биполярным расстройством типа I, для первого из которых клозапин является золотым стандартом лечения в резистентных к лечению случаях. Обобщая результаты недавних систематических обзоров и испытаний, признавая ограниченное количество рандомизированных контролируемых испытаний, Kapczinski et al. обнаружили, что клозапин улучшал настроение иснимал психотические симптомы, уменьшал количество и продолжительность госпитализаций, уменьшал количество принимаемых психотропных препаратов, уменьшал членовредительство, суицидальные мысли и агрессивное поведение, а также улучшал социальное функционирование при резистентном к лечению биполярном расстройстве. . В серии случаев девяти пациентов с хроническим и резистентным к лечению биполярным расстройством I типа терапия клозапином показала успешное купирование симптомов мании и лабильности настроения при низкой средней дозе клозапина в конечной точке исследования 156,3 ± 77,6 мг/сут. и продолжительность лечения 12 месяцев. В систематическом обзоре применения клозапина при биполярном расстройстве Delgado et al. выявили девять исследований пациентов, получавших клозапин (n = 100), подходящих для метаанализа; они обнаружили, что клозапин быстрее облегчал симптомы мании, чем другие нейролептики, и имел общую эффективность, аналогичную другим нейролептикам, при лечении маниакальных эпизодов. Имеются также некоторые доказательства в поддержку дополнительного применения клозапина у резистентных к лечению пациентов с биполярным расстройством с выраженными суицидальными мыслями. Сообщалось, что терапия низкими дозами клозапина эффективна в улучшении симптомов в серии случаев трех резистентных к лечению пациентов с биполярным расстройством с тяжелыми суицидальными мыслями, и наблюдался заметный антисуицидальный эффект. Несмотря на свою эффективность, механизмы, с помощью которых клозапин оказывает свое действие при биполярном расстройстве, в настоящее время до конца не изучены. В ретроспективном исследовании пациентов, получавших клозапин, Pillay et al. обнаружили, что пациенты с большими депрессивными эпизодами (биполярными, шизоаффективными, униполярными) и аномальными ЭЭГ-кривыми, вероятно, имели благоприятный ответ на клозапин.
Кататония
Другим тяжелым нервно-психическим расстройством, при котором использовались как клозапин, так и ЭСТ, является кататония. Кататония может быть связана с широким спектром нервно-психических расстройств и состояний, вызванных приемом лекарств. Существует три основных типа, а именно ступорозная форма (мутизм, ригидность, неподвижность, негативизм, манерность и каталепсия), возбужденная форма (возбуждение, агрессия, импульсивность) и крайняя форма, известная как злокачественная кататония (связанная с вегетативной нестабильностью и лихорадкой). Препаратами первой линии для лечения кататонии являются бензодиазепины, при этом ЭСТ также считается эффективным методом лечения. Хотя клозапин широко не используется для этой цели, сообщалось, что клозапин уникален среди нейролептиков тем, что купирует симптомы кататонии , а не вызывает их или ухудшает. Клозапин использовался в резистентных к лечению случаях кататонии, т. е. в случаях, когда бензодиазепины или ЭСТ не отвечали. Также сообщалось о кататонии отмены при прекращении приема бензодиазепинов и клозапина. Хотя нейробиология кататонии сложна, считается, что гипоактивность ГАМК играет важную роль. Сообщалось, что как ЭСТ, так и клозапин повышают ГАМКергическую активность, при этом ЭСТ повышает уровни ГАМК в сыворотке и активность рецепторов ГАМК В , а клозапин также повышает активность рецепторов ГАМК В , увеличивая везикулярный транспорт ГАМК, вызывая эпигенетические эффекты на промоторы гена ГАМК и увеличивая ГАМК. и ее уровни в гиппокампе и вентральных областях покрышки мозга.
Болезнь Паркинсона
Клозапин эффективен при лечении психоза при болезни Паркинсона, но также сообщается об улучшении симптомов тремора и дискинезии. В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях, в каждом из которых участвовало 60 человек, клозапин в низких дозах (<50 мг/день) оказался эффективным для лечения симптомов психоза у пациентов с болезнью Паркинсона и хорошо переносился, без значительного ухудшения двигательных функций и с значительно ослабли симптомы тремора
Побочные эффекты клозапина
Несмотря на высокую эффективность, клозапин остается редко назначаемым препаратом, что ограничивается необходимостью частого лабораторного контроля, регламентированным графиком титрования и тяжелым профилем побочных эффектов, который включает риск агранулоцитоза, миокардита, судорог, запоров, аритмий, обмороков, гиперсаливации, пневмонии, обсессивно-компульсивных симптомов и метаболическим синдромом, состоящим из нарушения регуляции уровня глюкозы, инсулина, липидов плазмы и жировых отложений. Ежегодный риск судорожных припадков при применении клозапина у людей, о котором сообщает производитель, составляет 3,5% по сравнению с 1% при применении обычных (типичных) нейролептиков .
Добавить комментарий