Подобно системным аутоиммунным заболеваниям, аутоиммунные неврологические заболевания могут быть опосредованы всеми элементами иммунной системы, включая В-клетки. Традиционно большая часть работ по аутоиммунным неврологическим расстройствам была сосредоточена на роли подтипов Т-клеток, поскольку исследователи сосредоточили свое внимание на рассеянном склерозе, наиболее распространенном нейроиммунологическом заболевании, и его экспериментальной модели экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE)), который преимущественно опосредуется эффекторными рецепторами. Это также относится к периферическому аналогу экспериментального аутоиммунного неврита. Однако в последние несколько лет эти взгляды изменились, и роль В-клеток не только как клеток, продуцирующих антитела, но и как сенсоров, координаторов, и регуляторов иммунного ответа, вызвал значительный клинический и исследовательский интерес.
Развитие В - клеток
У человека после рождения большинство В-лимфоцитов развиваются из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Там, на первых этапах развития В-клеток, они приобретают свою антителоспецифичность путем последовательной перестройки генов тяжелой (Н-цепи) и легкой цепи (L-цепи) иммуноглобулина (Ig) V(D)J в антигене. Как только рекомбинация V(D)J завершается и функциональные молекулы IgM экспрессируются на поверхности незрелых В-клеток, эти клетки покидают костный мозг, входят в периферический компартмент В-клеток и мигрируют в лимфоидные органы, где завершают свое развитие, дифференцируясь из незрелых В-клеток в зрелые наивные фолликулярные или маргинальные В-клетки . Параллельно две контрольные точки толерантности удаляют аутореактивные В-клетки и предотвращают их попадание в пул периферических наивных В-клеток; первая представляет собой центральную контрольную точку толерантности, которая удаляет ранние незрелые аутореактивные В-клетки в костном мозге, а вторая представляет собой периферическую контрольную точку толерантности, которая удаляет новые эмигрантские аутореактивные В-клетки на периферии
Зрелые наивные фолликулярные клетки (также называемые рециркулирующими В-клетками) экспрессируют изотипы IgM и IgD и обладают способностью рециркулировать через фолликулы вторичных лимфоидных органов в поисках своего родственного антигена. Как только они сталкиваются с ним, антиген подвергается эндоцитозу и процессингу в линейные пептиды перед тем, как быть представленным на клеточной поверхности молекулами MHC-II . На этой стадии В-клетки мигрируют в экстрафолликулярные пространства и взаимодействуют с Т-хелперами (Th) и антигенпрезентирующими дендритными клетками . Там Th-клетки дополнительно активируют В-клетки с высоким сродством к антигену через CD40L для дифференцировки в плазмобласты (короткоживущие плазматические клетки) .
Плазмобласты имеют практическое значение в неврологической терапии, потому что (а) они продуцируют антитела, образующие иммунные комплексы, которые поглощаются фолликулярными дендритными клетками, что приводит к продукции хемокинов и привлечению активированных В-клеток обратно в фолликулярное пространство для инициации зародышевого центра. и (б) на них прямо или косвенно нацелены доступные моноклональные антитела против В-клеток , подавляющие активность заболевания. Ранее активированные Th-клетки под влиянием В-клеток далее дифференцируются в Т-фолликулярные хелперные клетки (Tfh) и также мигрируют в сторону зародышевых центров. В этот момент продолжительность взаимодействия между Tfh-клетками и В-клетками на границе зоны В-клеток/Т-клеток определяет судьбу активированных В-клеток; если она достаточно продолжительная , они дифференцируются в В-клетки зародышевого центра; в противном случае они попадают в независимый от зародышевого центра пул В-клеток памяти.
В - клетки памяти
Ряд событий, очень важных для нейро-аутоиммунитета, включая созревание аффинности, переключение изотипа, образование В-клеток памяти и долгоживущих плазматических клеток, происходит после энергичной клональной экспансии активированных В-клеток и создания зародышевого центра в лимфоидных фолликулах. . В пролиферирующих зародышевых центрах созревание аффинности В-клеток за счет соматической гипермутации генов IgV приводит к развитию В-клеток с повышенной аффинностью к антигену. В-клетки зародышевого центра с созревшей аффинностью окончательно дифференцируются в долгоживущие, покоящиеся плазматические клетки, которые мигрируют обратно в костный мозг и поддерживают длительную выработку антител. Другой судьбой В-клеток зародышевого центра с созревшей аффинностью является выход из зародышевого центра в виде В-клеток памяти. Эти обработанные антигеном В-клетки экспрессируют высокоаффинные поверхностные антитела (В-клеточные рецепторы (BCR) и обладают способностью быстро дифференцироваться в эффективные плазматические клетки при будущих встречах родственного антигена . Участие В-клеток памяти в ряде аутоиммунных заболеваний было подчеркнуто тем фактом, что репопуляция В-клеточного компартмента после истощения В-клеток В-клетками памяти (в отличие от переходных, наивных В-клеток) коррелирует с прорывной активностью заболевания или повторным появлением. антител, как показано при миастении гравис , нейропатии против MAG , ревматоидном артрите (RА) и пузырчатке.
Специфические маркеры определяют фазы дифференцировки В-клеток от стволовых клеток до плазматических клеток. Как правило, CD19 экспрессируется на стадии про-В-клеток до стадии поздних плазмобластов, тогда как CD20 экспрессируется после стадии про-В-клеток. Другими важными маркерами являются CD27, который присутствует в большинстве В-клеток памяти (за исключением двойных негативных CD27-IgD-B-клеток), поздних стадиях плазмобласта и плазматических клеток, и CD138, экспрессируемый только на плазматических клетках. Наличие этих маркеров играет важную роль в понимании развития специфических для В-клеток и стадийных методов лечения, оценки продолжительности положительного эффекта или использования в качестве потенциальных биомаркеров, указывающих на необходимость повторной терапии. В-клетки памяти, плазмобласты и долгоживущие плазматические клетки также могут мигрировать в мозг под действием специфических хемокинов, таких как CXCL10, CXCL12 и CXCL13, секретируемых эндотелиальной клеточной стенкой. Следует отметить, что CXCR5 на В-клетках обычно связывает CXCL13, экспрессируемый в фолликулах В-клеток.
BAFF (фактор активации B-клеток семейства фактора некроза опухоли (TNF), также известный как BLyS, TALL1, TNFSF13B, был идентифицирован как фактор, необходимый для выживания и созревания B-клеток наряду с BCR . APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию), также известный как TALL2 и TNFSF13A, также является членом семейства TNF, который на 30% гомологичен BAFF и имеет сходные функции . BAFF и APRIL оба представляют собой трансмембранные белки типа II, расщепляемые фуриновой протеазой с образованием их растворимых форм . Основными источниками BAFF и APRIL у человека являются нейтрофилы и моноциты (макрофаги и дендритные клетки) и активированные Т-клетки. BAFF прочно связывается с BAFF-R (рецептором BAFF, также известным как TNFRSF13C), с TACI (трансмембранным активатором и интерактором лиганда циклофилина, также известным как TNFRSF13B), NGR (рецептором Nogo-66, также известным как RTN4R) и слабо с BCMA (антиген созревания В-клеток, также известный как TNFRSF17) [ 31–33 ] . Напротив, APRIL сильно связывается с BCMA и умеренно с TACI . Экспрессия BAFF-R отсутствует на самых ранних стадиях линии В-клеток; его экспрессия совпадает с функциональной экспрессией BCR незрелыми В-клетками в костном мозге и необходима для выживания и созревания В-клеток. TACI в основном экспрессируется на В-клетках памяти и плазматических клетках, а также на некоторых клетках CD27 и BCMA на некоторых активированных В-клетках, плазмобластах и плазматических клетках . И TACI, и BCMA также существуют в растворимых формах . Хотя ряд этих молекул был мишенью анти-В-клеточной терапии, как будет показано ниже, результаты в целом не впечатляют или разочаровывают не только при аутоиммунных неврологических заболеваниях, таких как рассеянный склероз и миастения (МG), но и при ревматологических аутоиммунитетах.
В настоящее время стало очевидным, что В-клетки играют фундаментальную роль в патогенезе не только демиелинизирующих заболеваний, но и других аутоиммунных заболеваний CNS и PNS, таких как энцефалопатии, периферические невропатии, нарушения нервно-мышечного синапса и заболевания мышц.
Регуляторные В - клетки
В последнее десятилетие дополнительная роль В-клеток как негативного регулятора аутоиммунных реакций была выявлена в результате изучения мышиных моделей и в настоящее время изучается на людях . В отличие от регуляторных Т-клеток (Treg), регуляторные В-клетки (Breg) пока не характеризуются экспрессией специфического транскрипционного фактора (подобного FOXP3 в Treg), а скорее своей способностью продуцировать различные антигены. воспалительные сигналы в воспалительной среде , в основном IL-10 . Интересно, что IL-10 также играет центральную роль в переключении подкласса IgG4. Было обнаружено, что у людей В-клетки, ответственные за выработку противовоспалительных цитокинов (IL-10), в основном являются наивными В-клетками , экспрессирующими CD19, 20, 21, 22, 24, 27, 38 и 40 . У мышей противовоспалительные IL-10 и IL-35 могут продуцироваться IgM + плазматическими клетками и плазматическими клетками IgA кишечного происхождения, которые мигрируют в мозг во время EAE, уменьшая его тяжесть . Важно отметить, что количество IgA-связанных бактерий в стуле снижается у пациентов с рассеянным склерозом во время рецидива . Примечательно, что В-клетки памяти у пациентов с MS часто продуцируют провоспалительные цитокины, такие как лимфотоксин, TNF-α и GM-CSF.
В - клетки в патогенезе нейроиммунных заболеваний
В-клетки играют все возрастающую роль в этиопатогенезе ряда аутоиммунных неврологических расстройств, выступая в качестве антигенпрезентирующих клеток, способствующих выработке антител, а также в качестве сенсоров, координаторов и регуляторов иммунного ответа. В частности, В-клетки могут регулировать процесс активации Т-клеток за счет своего участия в презентации антигена, продукции провоспалительных цитокинов (активация или подавление свидетелей) и участия в эктопических лимфоидных скоплениях. Такое важное взаимодействие между В- и Т-клетками делает терапевтическое истощение В-клеток привлекательной стратегией лечения.
Основная роль В-клеток в иммунном ответе заключается в их вовлечении в активацию комплемента, презентацию антигена, секрецию антител и продукцию цитокинов . При аутоиммунитете важным эффекторным действием В-клеток является продукция аутоантител плазматическими клетками, которые не прошли контрольные точки самопереносимости . Хотя при некоторых неврологических заболеваниях аутоантитела против поверхностных антигенов являются непосредственно патогенными (например, ацетилхолиновый рецептор ( при МG, некоторые синаптические антигены, такие как N-метил- d ).-аспартатный рецептор (NMDAR) при NMDAR-энцефалите, аквапорин-4 (AQP4) при оптикомиелите (NMO)), в других случаях (например, наблюдаемых при паранеопластических нейропатиях, мультифокальной моторной нейропатии (MMN) или синдроме ригидности (SPS) , аутоантитела, направленные против внутриклеточных антигенов, не оказывают прямого патогенного действия и могут быть лишь маркерами заболевания. В этих случаях либо патогенное антитело еще не идентифицировано, либо это независимые от антител функции В-клеток, включая презентацию антигена, костимуляцию, продукцию цитокинов и координацию функций Т-клеток, которые могут вовлекать В-клетки в патогенез
В - клетки при рассеянном склерозе
При MS до настоящего времени не выявлено ни одного патогенного аутоантитела, характеризующего заболевание. Хотя исторически это заболевание рассматривалось как заболевание, опосредованное Т-клетками, из-за сосредоточения внимания на Т-клетках в поражениях CNS и под влиянием генетического риска, связанного с HLA DRB1*15:01, или переноса экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита энцефалитогенными Т-клетками, В-клетки в настоящее время эволюционировали как играют важную роль в патогенезе заболевания, что подтверждается несколькими фундаментальными наблюдениями. Во-первых, диагностическим признаком MS было наличие олигоклональных полос в спинномозговой жидкости и интратекальный синтез IgG (но также, в меньшей степени, IgM и IgA). Во-вторых, В-клетки могут присутствовать в очагах рассеянного склероза, и, кроме того, в нескольких задокументированных случаях первичного и преимущественно вторичного прогрессирующего рассеянного склероза активированные В-клетки образуют менингеальные зародышевые центры, где они следуют тем же путям дифференцировки, что и во вторичной лимфоидной ткани с.3.. Интратекальная продукция иммуноглобулина и менингеальные В-клеточные фолликулы, а также патологическое отложение иммуноглобулина и комплемента не являются уникальными для MS, они однозначно подтверждают участие В-клеток . Наконец, В-клетки необходимы для EAE мартышек.
В нескольких исследованиях была изучена природа В-клеток и иммуноглобулинов у пациентов с рассеянным склерозом . В спинномозговой жидкости В-клетки составляют 5% лимфоцитов (тогда как CD3 Т-клетки ~ 70%), а значительная часть В-клеток - это В-клетки памяти и CD138 + CD19 + короткоживущие плазмобласты, тогда как откровенные плазматические клетки встречаются реже. Анализ репертуара и пептидома CSF BCR показал значительное перекрытие, что позволяет предположить, что олигоклональные полосы продуцируются B-клетками CSF. Кроме того, было показано, что рекомбинантные антитела, полученные из спинномозговой жидкости и поврежденных В-клеток, нацелены на различные внутриклеточные антигены. Анализ репертуара BCR В-клеток из очагов рассеянного склероза, спинномозговой жидкости, шейных лимфатических узлов и периферической крови ясно показал присутствие родственных клонов во всех компартментах. Важно отметить, что на основании мутационного анализа В-клетки шейных лимфатических узлов были предками поврежденных В-клеток.В периферической крови подмножества В-клеток, включая В-клетки памяти, не отличались численно последовательно по сравнению со здоровым контролем
Анти - В - клеточная терапия
Важным важным достижением в этой области стала доступность новых биологических агентов, нацеленных на В-клетки или пути В-клеток, что подчеркивает роль аутоиммунитета В-клеток в патогенезе неврологических расстройств и предлагает новые захватывающие терапевтические методы лечения. В настоящее время стало очевидным, что В-клетки играют фундаментальную роль в патогенезе не только демиелинизирующих заболеваний, но и других аутоиммунных заболеваний CNS и PNS, таких как энцефалопатии, периферические невропатии, нарушения нервно-мышечного синапса и заболевания мышц.
В последнее десятилетие анти-В-клеточная терапия с использованием моноклональных антител против молекул поверхности В-клеток превратилась в рациональный подход для успешного лечения аутоиммунных неврологических расстройств. даже когда Т-клетки кажутся основными эффекторными клетками.
Добавить комментарий