Вегетативная нервная система и иммунная система
Несколько исследований продемонстрировали регуляцию иммунной системы вегетативными нервными сетями. Большинство этих нейроиммунных взаимодействий описано в моноцитах/макрофагах и лимфоцитах.
Все субпопуляции лейкоцитов экспрессируют как адренергические, так и холинергические рецепторы на своей клеточной поверхности. Известно, что гранулоциты экспрессируют гораздо больше адренергических, а лимфоциты больше холинергических рецепторов.
Распределение подмножеств лейкоцитов регулируется вегетативной нервной системой. Вегетативная нервная система играет важную роль в двусторонних отношениях между центральной нервной и иммунной системами. Уровень гранулоцитов, который находится под осогбым контролем вегетативной нервной системы, быстро регулируется, учитывая короткую продолжительность жизни этих клеток.
Количество гранулоцитов увеличивается в условиях, связанных со стрессовым образом жизни, тогда как количество лимфоцитов увеличивается у людей с менее стрессовым образом жизни и меньшей физической активностью.
Интересно отметить, что аномальный вегетативный контроль периферического сосудистого сопротивления может предрасполагать пациентов с серповидно-клеточной анемией к длительной вазоконстрикции в ответ на стрессовые стимулы. Без компенсаторных изменений сердечного выброса это увеличивает вероятность обструкции микрососудистого кровотока и возникновение вазоокклюзионного криза (Сhalacheva P., et.al., 2019). Начало последнего часто связано с эмоциональным стрессом, переохлаждением и болью ( Coates Т., et al., 2018), все из которых могут изменить баланс активности вегетативной нервной системы. Низкая парасимпатическая активность на исходном уровне резко повышала вероятность принадлежности к Р-фенотипу ( только периферическая вазоконстрикция) у пациентов с серповидно- клеточной анемией даже после поправки на уровень гемоглобина, что свидетельствует о характерной вегетативной дисфункции, не зависящей от анемии. Имея сильную периферическую вазоконстрикцию без компенсаторных сердечных реакций, субъекты с Р-фенотипом могут подвергаться повышенному риску вазоокклюзионного криза. (Сhalacheva P., et.al., 2019).
Вегетативные невропатии представляют собой группу расстройств, характеризующихся поражением небольших немиелинизированных или тонкомиелинизированных вегетативных нервов, которые отвечают за регуляцию непроизвольных физиологических процессов, включая, помимо прочего, частоту сердечных сокращений, артериальное давление, дыхание, пищеварение и сексуальную активность. Периферические вегетативные невропатии могут быть вызваны различными причинами, такими как наследственные заболевания, метаболические нарушения, воздействие токсинов или лекарств, аутоиммунные или воспалительные заболевания или паранеопластические расстройства.
Вегетативные невропатии часто возникают в сочетании с соматическими невропатиями, но могут возникать и изолированно. Вегетативные невропатии также могут возникать изолированно. Сахарный диабет или метаболический синдром являются наиболее распространенными причинами вегетативных невропатий.
Скрининг вегетативных рефлексов является проверенным инструментом для оценки симпатической постганглионарной судомоторной, сердечно-сосудистой симпатической норадренергической и кардиальной парасимпатической (т.е. кардиовагальной) функции.
Начальная лабораторная оценка вегетативной невропатии включает общий анализ крови , глюкозотолерантный тест натощак или пероральный тест на толерантность к глюкозе, функциональные тесты щитовидной железы, функциональные тесты почек, электрофорез белков сыворотки и мочи, витамина B12 с иммунофиксацией. Следует исключить вторичные причины вегетативной дисфункции, и тестирование может включать скрининг на недостаточность надпочечников и феохромоцитому. Другие тесты должны основываться на клиническом подозрении (например, антитела IgA к тканевой трансглютаминазе, если есть подозрение на глютеновую болезнь). Измерение катехоламинов плазмы может быть полезным в некоторых отдельных случаях. Например, уровень норадреналина в плазме часто повышен у пациентов с афферентной барорефлексной недостаточностью.
Если есть клиническое на аутоиммунное заболевание, тестирование часто включает антинуклеарные антитела (АНА), экстрагируемые антитела к ядерному антигену (включая антитела SS-A/SS-B), С-реактивный белок и ESR. Некоторые паранеопластические ядерные антитела тесно связаны с вегетативными нейропатиями, особенно антинейрональные ядерные аутоантитела 1-го типа (ANNA-1 или анти-Hu) и антитела к белку-медиатору коллапсирующего ответа 5 (CRMP-5 или анти-CV2). ɑ-3 никотиновые ацетилхолиновые ганглионарные антитела представляют собой антитела к мембранным рецепторам, которые классически связаны с аутоиммунной вегетативной ганглионопатией.
Результаты многих исследований установили важную роль вегетативной нервной системы (VNS) в опосредовании взаимодействий между нервной и иммунной системами, двумя важными адаптивными системами, которые первоначально считались функционирующими независимо друг от друга. Физиология функции и регуляции VNS включает многочисленные сложные, динамические и интегрированные этапы (например, поток импульсов, синтез медиатора, высвобождение и деградация, ганглиозная регуляция, рецептор-опосредованные эффекты), многие из которых, вероятно, участвуют в опосредовании нервно-иммунных взаимодействий. Ключевым рабочим принципом определения интегративной вегетативно-иммунной физиологической обработки является определение того, как сигнальные компоненты иммунной системы взаимодействуют с центральными вегетативными нервными цепями и регулируют уровень активности симпатических и парасимпатических нервов, а также как изменения вегетативной регуляции влияют на целевой иммунный орган и клетку.
Дроксидопа (предшественник норадреналина) и мидодрин (агонист альфа-рецепторов) являются единственными препаратами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения нейрогенной ортостатической гипотензии ( Park J., et.al., 2020). Пиридостигмин, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, увеличивает доступность ацетилхолина для связывания с мускариновыми или никотиновыми рецепторами. Прессорный эффект пиридостигмина может быть субоптимальным по сравнению с другими препаратами, но его можно использовать в качестве дополнительной терапии у пациентов с умеренной и тяжелой вегетативной недостаточностью. C. Shibao et.al. (2007) показали, что атомоксетин вызывает гипертензивный ответ у небольшой группы пациентов с центральной вегетативной недостаточностью. Не рекомендуется «гоняться» за артериальным давлением в случаях его лабильности на фоне недостаточности афферентных барорефлексов. Могут быть полезны центральные симпатолитические препараты, такие как клонидин. Ингибирование периферической декарбоксилазы карбидопой снижает вариабельность артериального давления у пациентов с семейной дисавтономией, имеющих афферентные поражения артериального барорефлекса.
Симпатическая нервная системы
В симпатической сети преганглионарные нейроны расположены вдоль грудопоясничных сегментов синапса спинного мозга с ганглиозными нейронами в пре - или паравертебральных ганглиях. Эти ганглионарные нейроны высвобождают норадреналин в периферических тканях и активируют местные адренергические рецепторы. Анатомически симпатический компонент регулируется через бульбоспинальные пути, идущие от продолговатого мозга, чтобы активировать преганглионарные синапсы в латеральном столбе спинного мозга в основном от Т1 до Т5, но может распространяться до Т6/7 (Wink J, et.al., 2020). Клеточные тела постганглионарных нейронов в основном находятся в паравертебральных звездчатых ганглиях, их аксоны оканчиваются на миокарде
Паравентрикулярное ядро (PVN) гипоталамуса является основным источником входных данных для симпатических преганглионарных нейронов, а нейроны PVN проецируются на ядра ствола мозга (например, RVLM), участвующие в регуляции разрядов симпатического нерва (SND).
Мозговое вещество надпочечников действует как симпатический ганглий, высвобождающий катехоламины непосредственно в кровоток и индуцирующий системный эффект, а не модулирующий определенные органы.
Известно, что количество гранулоцитов увеличивается с возрастом, тогда как количество лимфоцитов уменьшается. Одна из возможных причин возрастных изменений такого распределения - возрастное преобладание функции симпатических нервов.
Можно предположить, что кислородный стресс, связанный с началом легочного дыхания, вызывает активацию симпатических нервов и приводит к гранулоцитозу. Этот гранулоцитоз наблюдается в печени, а также в кровообращении. Похоже, что одна из деструкций тканей происходит в печени новорожденных, где идет разрушение кроветворения плода. Такое разрушение затем вызывает желтуху новорожденных через десять дней после рождения.
Действительно, существует несколько физиологических вариаций лейкоцитов, включая гранулоцитоз новорожденных, из-за активации симпатических нервов в начале легочного дыхания и циркадного ритма гранулоцитов и лимфоцитов (то есть гранулоцитоз днем и лимфоцитоз ночью). Выраженный гранулоцитоз, вызванный стрессом, также связан с началом тканевых деструктивных и аутоиммунных заболеваний.
Активация симпатического нерва вызывает атрофию тимуса, что указывает на остановку основного потока дифференцировки Т-клеток в тимусе. Наоборот, активируются примитивные лимфоциты, такие как NK-клетки, экстратимические Т-клетки и продуцирующие аутоантитела B-1-клетки (то есть составляющие врожденной иммунной системы) (Abo T., et.al., 2007). Основной поток дифференцировки Т-клеток останавливается в аутоиммунных условиях. И наоборот, количество лимфоцитов в печени (состоящих из экстратимических Т-клеток) и клеток перитонеального экссудата (состоящих из В-клеток, продуцирующих аутоантитела или В-1-клеток) увеличивается. Другими словами, экстратимический путь дифференцировки Т-клеток, который в первую очередь производит запрещенные клоны для самореакции, без отрицательного отбора активируется при аутоиммунных заболеваниях или заболеваниях коллагена. Отражая эти условия, лимфоцитопения (состоящая из обычных Т- и В-клеток) и гранулоцитоз (в результате стимуляции симпатического нерва) являются обычными явлениями у пациентов с ревматоидным артритом.
Нестероидные противоспалительные средства стимулируют секрецию катехоламинов , а следовательно , активацию симпатических нервов и впоследствии вызывают гранулоцитоз
Если человек подвергается тяжелой работе или стрессу, связанному с высокой активностью симпатического нерва, соотношение и абсолютное количество гранулоцитов может значительно увеличиться (например, 60% → 80%). В это время большое количество гранулоцитов мигрирует из костного мозга на слизистую пищеварительного тракта и взаимодействует с резидентными бактериями. Такое взаимодействие затем вызывает заболевания, разрушающие ткани, такие как гастрит, язвенный колит, пародонтит, геморрой .
Нейроанатомические и нейрохимические исследования с использованием ретроградных индикаторов и иммуноцитохимических методов показали, что как первичные, так и вторичные лимфоидные органы, в т.ч. костный мозг, вилочковая железа, селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань кишечника и бронхов иннервируются симпатическими нервными волокнами. Симпатическая иннервация первичных и вторичных лимфоидных органов способствует созреванию, развитию и регуляции иммунных клеток на протяжении всей жизни. Исследования с использованием иммуноцитохимии показали, что симпатические окончания в конечном итоге входят в периартериальные лимфоидные листки, заканчивающиеся вблизи Т-клеток и окружающие поддерживающие интерстициальные клетки (Bellinger D., et.al., 2008). Симпатическая иннервация селезенки также включает проекции на красную пульпу селезенки. Исследования белой пульпы селезенки с высоким разрешением показывают наличие окончаний симпатических нервов в непосредственной близости (4-6 нм) от Т-, В-клеток и дендритных клеток селезенки, образующих синапсы, которые были названы нейроиммунными соединениями.
Наличие тесных анатомических связей между симпатическими нервными волокнами и иммунными клетками в сочетании с экспрессией адренорецепторов на иммунных клетках подготовило почву для изучения функциональных и регуляторных механизмов, опосредующих симпатоиммунные взаимодействия. В ряде исследований изучались симпатоиммунные взаимодействия с использованием селезенки в качестве органа-мишени.
Норадреналин, высвобождаемый из окончаний симпатических нервов, связывается с α- и/или β-адренорецепторами (АR), экспрессированными на иммунных клетках (Т-клетках, В-клетках, NK-клетках и макрофагах). Макрофаги экспрессируют α2AR и β2AR . Стимуляция α2AR повышает активность макрофагов за счет активации механизмов, зависящих от фосфолипазы C и G-белка, тогда как стимуляция β2AR подавляет активность макрофагов вторично по отношению к повышению уровня cАМP. Т-лимфоциты преимущественно экспрессируют β2AR и эти рецепторы экспрессируются на наивных Т-клетках и Т-хелперах (Th)1-клетках, но не на Th2-клетках. Стимуляция β2AR на Т-клетках увеличивает cАМP и протеинкиназу А и ингибирует пролиферацию Т-клеток ( Pochet R, Delespesse G., 1083).
Парасимпатическая нервная система
В парасимпатической сети преганглионарные нейроны отходят от ядер ствола головного мозга и вдоль крестцового синапса спинного мозга с ганглиозными нейронами, расположенными вблизи органа-мишени. Эти ганглионарные нейроны высвобождают ацетилхолин, который впоследствии активирует местные холинергические рецепторы. Блуждающий нерв является основным нервом парасимпатической системы и играет ключевую роль в соединении головного мозга с наиболее важными органами, включая сердце, легкие, печень и надпочечники.
Парасимпатические преганглионарные аксоны берут начало от двойного ядра в продолговатом мозге и дорсального двигательного ядра блуждающего нерва в стволе мозга. Затем парасимпатические волокна образуют синапс внутри сердечных ганглиев, расположенных на поверхности сердца.
Блуждающий нерв (10-й черепной нерв) и его ветви широко распространены по всему телу и состоят примерно из 80% афферентных волокон (сенсорных) и 20% эфферентных волокон (двигательных). Периферические афференты блуждающего нерва оканчиваются в ядре солитарного пути (NTS), а проекционные нейроны NTS образуют прямые и косвенные связи с широким спектром областей мозга. Преганглионарные парасимпатические нейроны возникают в основном из каудального отдела продолговатого мозга, включая дорсальное моторное ядро блуждающего нерва (DMV) и двойное ядро (NA).
Блуждающий нерв считается компонентом нервного пути, передающего сигналы от периферической иммунной системы в мозг (Quan N., 2008).
Влияние тонуса блуждающего нерва на воспаление широко обсуждалось и было обобщено как «холинергический противовоспалительный путь» или «воспалительный рефлекс блуждающего нерва». Впервые эта концепция была предложена Л. Боровиковой с соавт. ( 2000), которые показали, что ацетилхолин значительно ослаблял высвобождение воспалительных цитокинов в липополисахарид-стимулированных культурах макрофагов человека. Афферентное плечо блуждающего нерва реагирует на медиаторы воспаления (например, цитокины), высвобождаемые иммунными клетками при иммунных вызовах. Взаимосвязь нейронов между ядрами ствола головного мозга интегрирует афферентную передачу сигналов и проводит выход эфферентной сигнализации через чревный ганглий и селезеночный нерв к селезенке, чтобы регулировать выработку провоспалительных цитокинов и воспаление. Высвобождение норадреналина из селезеночного нерва стимулирует β2-адренергические (β2-АR) рецепторы, экспрессируемые селективной популяцией Т-клеток в красной пульпе. Ацетилхолин, высвобождаемый этими Т-клетками, подавляет высвобождение воспалительных цитокинов за счет активации а7-никотиновых рецепторов на макрофагах, дендритных клетках и других иммунных клетках.
Активность симпатического нерва преобладает в дневное время. Фактически, уровни адреналина и норадреналина (основных катехоламинов) в крови высокие днем и низкие ночью. Напротив, парасимпатическая нервная система демонстрирует ритм низкой активности в течение дня и высокой активности в ночное время.
В общем, принято считать, что повышенная активность парасимпатической нервной системы связана с ослаблением реакции иммунной системы на стимулы воспаления, что особенно заметно в процессе старения.
Подобно любому другому органу и системе в организме человека, вегетативная нервная система страдает в пожилом возрасте, что приводит к дисбалансу между симпатической и парасимпатической системами. Несмотря на то, что дисрегуляция врожденного иммунитета, клеточное старение и ряд других факторов были предложены в качестве критических источников хронического воспаления при старении , сниженная парасимпатическая активность, по-видимому, играет здесь еще одну ключевую роль. Дисфункция вегетативной нервной системы (VNS) может способствовать склонности к провоспалительному состоянию за счет снижения парасимпатической активности. Из-за противовоспалительного действия блуждающего нерва документально подтверждено, что нарушение блуждающего нерва делает воспаление хроническим процессом.
Добавить комментарий