Аутоиммунные заболевания центральной нервной системы (ЦНС) связаны с высоким уровнем заболеваемости. Наиболее распространенным и широко изученным аутоиммунным заболеванием ЦНС является рассеянный склероз (MS), который поражает около 2,3 миллиона человек во всем мире с распространенностью около 1 на 1000 человек в западных странах. Общее экономическое бремя рассеянного склероза в Европе оценивается в 14,6 млрд евро. Другие аутоиммунные заболевания ЦНС подразделяются на специфические воспалительные заболевания ЦНС или системные воспалительные заболевания с проявлениями в ЦНС вследствие прямой реакции на паренхиму ЦНС или васкулит ЦНС.
Усилия исследователей ранее были сосредоточены на вкладе периферической адаптивной и врожденной иммунной системы в аутоиммунитет ЦНС. Однако, неудача отрицательного отбора тимуса ( вилочковой железы ) является необходимым шагом в ЦНС-реактивных Т-клетках, ускользающих на периферию. Даже при нарушенной толерантности тимуса или периферической нервной системы развитие воспаления ЦНС встречается редко. Причины, лежащие в основе этого, в настоящее время плохо изучены. В этой заметке рассматриваются доказательства, свидетельствующие о причастности тимусной селекции к патогенезу аутоиммунитета ЦНС.
Модели на животных предполагают, что отрицательный отбор тимуса является важным фактором, определяющим восприимчивость и тяжесть воспаления структур головногго мозга (ЦНС). Имеются косвенные клинические данные, свидетельствующие о том, что функция тимуса также важна при аутоиммунных заболеваниях ЦНС человека. В частности, связь между тимомой и паранеопластическим энцефалитом, а также изменения в кругах эксцизии Т-клеточных рецепторов при рассеянном склерозе указывают на толерантность тимуса к этим заболеваниям. Терапевтические манипуляции с тимопоэзом потенциально могут открыть новые методы лечения, но прежде чем это можно будет реализовать, необходимо лучшее понимание толерантности тимуса при аутоиммунитете ЦНС.
Воспаление ЦНС является результатом патологической дисфункции иммунной толерантности, что, в свою очередь, подразумевает сбой в двух механизмах, которые гарантируют, что адаптивный иммунитет распознает и реагирует на ассоциированные с патогеном неаутоантигены, сохраняя при этом толерантность к аутоантигенам. Иммунопатология аутоиммунных заболеваний ЦНС включает нарушение толерантности как в Т-, так и в В-клеточных компартментах: ЦНС-направленные аутореактивные В-клетки, CD8 + Т-клетки и CD4 + Т-хелперы ( TH1 , TH17 ) инфильтрируют ЦНС вместе с врожденными иммунные клетки, что приводит к нейротоксичности и/или воспалительному повреждению тканей.
Толерантность в Т-клеточном компартменте поддерживается за счет его непрерывной индукции как в центре тимуса, так и на периферии в тканях-мишенях. Эти механизмы формируют репертуар антигенов, распознаваемых Т-клетками через их Т-клеточные рецепторы (TCR). Таким образом, характер и тяжесть дефектов центральных и периферических механизмов толерантности определяют степень и разнообразие спектра аутоантигенов, характеризующих различные аутоиммунные заболевания ЦНС. Толерантность В-клеток устанавливается последовательными контрольными точками как на ранних, так и на поздних стадиях дифференцировки В-клеток в костном мозге. В то время как толерантность центральных В-клеток развивается независимо от модуляции Т-клеток, аутореактивные В-клетки, избегающие негативного отбора в костном мозге или генерируемые на периферии в результате соматической гипермутации, обычно предотвращаются от вызывания аутоиммунитета посредством взаимодействия ВТ-клеток, что наиболее важно, индукции В-клеток. анергией или FoxP3 + регуляторные Т-клетки ( Treg ).
Экспериментальные и клинические исследования роли иммунной толерантности в возникновении и прогрессировании аутоиммунитета ЦНС были преимущественно сосредоточены на механизмах, лежащих в основе установления и длительного поддержания периферической толерантности. Исторически вклад механизмов толерантности тимуса как в возникновение, так и в продолжение воспаления ЦНС не изучался столь широко. Однако накопление данных in vitro и in vivo возродило интерес к механизмам центральной толерантности, в частности селекции тимуса, в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЦНС.
Аутоиммунные заболевания ЦНС
Наиболее распространенными аутоиммунными заболевания ЦНС являются : рассяенный склероз, оптический нейромиелит, синдром регидного человека , аутоиммунный энцефалит , церебеллит , энцефалит Расмуссена , энцефалит Бикерстаффа , комбинированная центральная и периферическая демиелинизация.
Рассеянный склероз
Клиническая картина рассеянного склероза проявляется многоочаговыми рецидивирующими-ремиттирующими процессами воспаления в ЦНС. Это сопровождается прогрессирующим неврологическим дефицитом, связанным с воспалением при прогрессировании заболевания. Множественные возможные антигены, вероятные компоненты миелина представлены в патогенезе рассеянного склероза. В основе клеточного патогенеза рассеянного склероза лежит комбинированное воспаление, опосредованное В-клетками и Т-клетками, с участием врожденного иммунитета.
Расстройства спектра оптиконейромиелита
Оптиконейромиелит - моно-/полифазное воспалительное заболевание, в основном ограниченное спинным мозгом или зрительными нервами. Основными антигенами здесь являются: аквапорин 4 и гликопротеин миелиновых олигодендроцитов, а клеточный патогенез проявляется опосредованными аутоантителами.
Аутоиммунный энцефалит
Течение аутоиммунного энцефалита переменное и обычно включающее подострую энцефалопатию , судороги и психические расстройства , вплоть до психоза, причина которого часто просматривается психиатрами. Сегодня известно , что антигенами аутоиммунного энцефавлита являются : NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR, GABA A/B R и другие. Аутоиммунные энцефалит также , как и оптический нейромиелит опосредован аутоантителами.
Расстройство спектра ригидного человека
Основными симптомами ригидного человека являются спазмы и мышечная ригидность, антигены GAD и глициновый рецептор, а патогенез представляет собой комбинированное поражение В- и Т-клеток +/- антитела против GAD.
Комбинированная центральная и периферическая демиелинизация
Основной антиген при комбинированной центральной и периферической демиелинизации - нейрофасцин, патогенез опосредован аутоантителами , а клиника выражается в очаговом неврологическом дефиците и полирадикулоневропатии.
Развитие и функции вилочковой железы
Тимус развивается как часть сегментации задней части глотки: все ТECs происходят из вентральной энтодермальной выстилки третьего глоточного кармана. Эта примордиальная закладка тимуса привлекает ранние тимоциты и развивается в отдельные области коры и мозгового вещества, где взаимодействие ТECs с другими локальными антигенпрезентирующими клетками (АРС) и стромальными клетками формирует сложный трехмерный каркас, критически важный для дифференцировки и селекции тимоцито. Дифференцировка, функциональная специализация и установление толерантности развивающихся Т-клеток (тимоцитов) зависят от их взаимодействия с эпителиальными клетками тимуса (ТECs). TEC представляют собой MHC-экспрессирующие антигенпрезентирующие клетки (APC), взаимодействие которых с тимоцитами ограничивает репертуар Т-клеток обычными αβT-клетками, экспрессирующими TCR, которые функционально взаимодействуют с собственным MHC (позитивная селекция), не приводя к аутореактивности (негативная селекция) . Кроме того, передача сигналов фактора роста и цитокинов с помощью TECs поддерживает тимопоэз и влияет на спецификацию линии тимоцитов. Помимо обычных αβT-клеток, вилочковая железа также продуцирует γδT-клетки, Т-клетки естественных киллеров (NKT) и инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой. Они здесь подробно не обсуждаются, но все они связаны с аутоиммунным заболеванием ЦНС и требуют интактного тимопоэза для своего развития.
Положительный отбор обычных Т-клеток происходит в коре и опосредуется исключительно корковыми TEC (cTEC). Тимоциты отбираются по стромальным сигналам выживания, если они экспрессируют TCR с высокой аффинностью к его родственному комплексу пептид-MHC (pMHC), экспрессируемому на поверхностях cTEC. Тимоцитам, которые не соответствуют этим критериям ограничения MHC (около 98%), запрещается дальнейшее созревание в Т-клетки из-за отказа от селективных стромальных сигналов выживания, и они умирают из-за пренебрежения. Отрицательный отбор тимоцитов происходит как в корковом, так и в мозговом веществе . Это опосредовано cTEC или mTEC вместе с другими внутритимусными APC. При отрицательном отборе презентация антигена индуцирует апоптоз тимоцитов, экспрессирующих TCR с высоким сродством к аутоантигенам. В то же время тимоциты, экспрессирующие TCR с промежуточным или высоким сродством к аутоантигенам, подвергаются процессу клональной диверсии: вовлечение аутоантигенов их аутореактивными TCR в присутствии благоприятной цитокиновой среды (TGFβ, IL-2) индуцирует экспрессию FoxP3 и дифференцировка в T reg тимуса (tT reg ), которые ограничивают аутореактивность периферических T клеток. Баланс между выживанием, клональной диверсией и клональной делецией в основном определяется аффинностью взаимодействий TCR-pMHC.
ЦНС - аутореактивные Т - клетки
Т-клетки вносят вклад в иммунопатогенные механизмы аутоиммунных заболеваний ЦНС как через клеточный иммунитет, включающий прямую индукцию воспаления ЦНС вместе с врожденными иммунными клетками, так и через гуморальный иммунитет, стимулирующий выработку аутоантител в В-клетках. Доказательством того, что Т-клетки могут вызывать иммуноопосредованное повреждение ЦНС, являются либо ЦНС-реактивные Т-клетки в образцах ткани ЦНС и/или спинномозговой жидкости (ЦСЖ) пациента, либо связь между гаплотипами HLA и предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям ЦНС.
Нейропатологические исследования показывают, что аутореактивная Т-клеточная инфильтрация характерна как для паранеопластических форм аутоиммунного энцефалита, при которых цитотоксические Т-клетки и «онконевральные» антитела направлены против внутриклеточных аутоантигенов ЦНС, так и для аутоиммунных энцефалитов, характеризующихся аутоантителами к поверхностным аутоантигенам ЦНС, например NMDA. рецепторы, богатый лейцином и глиома-инактивированным белком 1 (LGI1). Аналогичным образом, при расстройствах спектра синдрома ригидности (SPSD) IFNγ-продуцирующие CD4 + T-клетки, специфичные к изоформе аутоантигена глутаминовой кислоты декарбоксилазы (GAD65), могут быть выделены из образцов крови и спинномозговой жидкости пациента и примерно у 90% пациентов стимулируют продукция аутоантител IgG к GAD65 интратекальными В-клетками. При энцефалите Расмуссена наблюдается заметная инфильтрация паренхимы ЦНС IFNγ-продуцирующими CD8 + , CD4 + и γδ-T-клетками, хотя пока еще нет идентифицируемой аутоантигенной мишени.
Добавить комментарий