По крайней мере, восемь семейств вирусов были связаны с инфекцией ЦНС, и они включают различные виды из семейств вирусов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) Herpesviridae и Polyomaviridae , а также из семейств вирусов рибонуклеиновой кислоты (РНК) Flaviviridae , Paramyxoviridae , Picornaviridae , Retroviridae , Rhabdoviridae и Togaviridae . В целом принято, что HSV, VZV и энтеровирусы как группа ответственны за большинство инфекций ЦНС у детей .
Детей часто госпитализируют с дифференциальным диагнозом возможной вирус-ассоциированной инфекции центральной нервной системы (ЦНС). Вирусы по-разному влияют на ЦНС, и клинические проявления могут перекрываться, что приводит к спектру синдромов. Sejvar (2014) красноречиво обобщает различные варианты вирусно-опосредованного заболевания ЦНС, ответственного за эти синдромы. В более острой фазе у пациентов может быть менингит, энцефалит, миелит или их комбинации, если поражены несколько областей, например, менингоэнцефалит или энцефаломиелит. Если васкулит является заметным компонентом специфического болезненного процесса, у пациентов могут проявляться более очаговые симптомы из-за областей инфаркта . В долгосрочной перспективе будет наблюдаться реактивация дремлющей инфекции с эпизодическими рецидивами, либо может развиваться неумолимый хронический нейродегенеративный процесс, вызывающий подострый склерозирующий панэнцефалит ( «медленные вирусы»). Врожденные инфекции, такие как цитомегаловирус (CMV) или краснуха, могут приводить к нарушениям развития нервной системы более хронического характера. ЦНС может также поражаться вторично в результате индуцированной вирусом иммунно-опосредованной атаки на ЦНС или косвенно, как это наблюдается при энцефалопатии, связанной с печеночной недостаточностью вследствие вирусного гепатита или синдрома Рея, который провоцируется лечением салицилатами у детей с гриппом или Инфицирование вирусом ветряной оспы (VZV).
Энцефалит
На практике определение энцефалита зависит от наличия клинических признаков, связанных с поражением самой мозговой ткани, проявляющихся в виде энцефалопатии в течение не менее 24 часов, и/или специфических неврологических особенностей с признаками воспаления. Индикаторами воспаления являются лихорадка, плеоцитоз спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и электроэнцефалограмма (ЭЭГ) и результаты нейровизуализации, соответствующие энцефалиту . Один из самых полезных способов подумать об инфекции — это «горячка от инфекции». Клинические признаки энцефалита обычно неспецифичны, но не едва различимы. Однако у пациентов с подавленным иммунитетом они могут быть малозаметными и часто также хроническими. Энцефалопатия не связана с другими метаболическими причинами, токсинами, другими неврологическими расстройствами или системными инфекциями . Это может быть вызвано широким спектром этиологических факторов, включая вирусы, бактерии, паразиты, атипичные бактерии или иммуноопосредованные процессы , но специфическая этиология подтверждается только в 60% случаев.
Течение заболевания может быть острым, подострым или хроническим и определяется иммунным статусом больного . Вирусы, ответственные за подострые или хронические проявления у пациентов с ослабленным иммунитетом, включают вирус кори, вызывающий энцефалит с включениями, VZV, вызывающий многоочаговую лейкоэнцефалопатию, CMV, вирус простого герпеса (HSV) 2 типа, вирус герпеса человека (HHV) 6 типа, энтеровирусы, вирус Джона Каннингема. и вирус BK, вызывающий прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию и вирус иммунодефицита человека (HIV). У иммунокомпетентных пациентов вирус Джона Каннингема и вирус ВК также могут вызывать прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, тогда как вирус кори вызывает SSPE .
Менингит
В отличие от вирусного энцефалита, ткань головного мозга не поражается при вирусном менингите, и у пациентов нет сопутствующей энцефалопатии или миелита, но у них присутствует триада: лихорадка, головная боль и признаки раздражения мозговых оболочек . Вирусный менингит также называют асептическим менингитом, если бактериальные культуры отрицательны при подозрении на менингит, и перед проведением люмбальной пункции антибиотики не вводились. Часто это легкое заболевание, имеющее благоприятный исход с полным выздоровлением в течение 7–10 дней . Энтеровирусы выявляются в 95% случаев асептического менингита.
Менингоэнцефалит
Если поражены как паренхима головного мозга, так и мозговые оболочки, это называется менингоэнцефалитом. Часто бывает трудно оценить признаки раздражения мозговых оболочек у пациентов с энцефалопатией и подтвердить вовлечение мозговых оболочек
Миелит
Миелит подразумевает наличие воспаления паренхимы спинного мозга, обычно в клетке переднего рога. Причастными вирусами являются энтеровирусы, арбовирусы, HSV-1, VZV, полиовирус и вирус Коксаки-A и B. Если поражены как паренхима головного мозга, так и спинной мозг, это называется энцефаломиелитом. У больных отмечают острый вялый паралич. Поперечный миелит представляет собой постинфекционную демиелинизацию, при которой у 20–40% пациентов обнаруживаются признаки вирусной инфекции.
Острый рассеянный энцефаломиелит
Хотя ADEM является одним из иммуноопосредованных энцефалитов, он регулярно упоминается в педиатрии и, следовательно, заслуживает выделения и включения в контекст энцефалита. Это монофазный синдром с очаговой или диссеминированной демиелинизацией и воспалением паренхимы головного мозга. Он также считается одним из демиелинизирующих состояний ЦНС, которые включают поперечный миелит, неврит зрительного нерва, острый геморрагический лейкоэнцефалит и рассеянный склероз. Он имеет иммунологическую основу и обычно ему предшествует инфекция или вакцинация. Рабочая группа по энцефалиту/ADEM подчеркивает тот факт, что энцефаломиелит или ADEM, возникающий после введения инактивированного компонента или живой вакцины, не является неизбежным результатом действия вакцины, а может быть лишь временно связан с ней
Клинические признаки в значительной степени совпадают с энцефалитом, но, по сути, энцефалит представляет собой преимущественно проблему серого вещества в результате цитопатического воздействия на тела клеток в коре, базальных ганглиях и таламусах, что проявляется изменением чувствительности и судорогами, как в отличие от ADEM, который в первую очередь является заболеванием белого вещества. Признаками заболевания белого вещества или демиелинизации являются спастичность, неврит и/или атрофия зрительного нерва, атаксия, невропатия, миелопатия и иногда судороги; сенсориум поражается в меньшей степени. Может присутствовать легкий плеоцитоз, но олигоклональные полосы встречаются реже (менее 7%). МРТ помогает выявить демиелинизацию ADEM. В отсутствие специфических биомаркеров ADEM были сформулированы диагностические критерии. Диагноз ADEM может быть подтвержден при наличии всех пяти из следующих критериев:
- Это первый эпизод предполагаемого воспалительного демиелинизирующего заболевания, приводящий к мультифокальным поражениям ЦНС.
- Энцефалопатия без лихорадки
- МРТ ненормальная, с поражениями преимущественно в белом веществе головного мозга. Поражения большие, диффузные и плохо отграничены. В редких случаях в белом веществе могут присутствовать Т1-гипоинтенсивные очаги. Также могут быть поражены таламусы или базальные ганглии.
- МРТ не показывает новых поражений через 3 месяца.
- Других разумно возможных этиологий нет.
Стандартные диагностические тесты используются в соответствии с клиническими фактами для постановки предварительного диагноза с целью начала лечения в ожидании более конкретных результатов подтверждающих тестов. В спинномозговой жидкости выявляется умеренный плеоцитоз, нормальная глюкоза и слегка повышенный уровень белка. МРТ полезна, и определенные результаты были связаны с различными антителами. МРТ при анти-NMDAR-энцефалите может быть нормальной в 60% случаев, а в остальных случаях могут быть неспецифические признаки, которые лучше всего видны на МРТ-изображениях Т2/восстановления с ослабленной жидкостью (FLAIR), демонстрирующих корковые и подкорковые изменения в головном мозге и задняя черепная ямка. Также наблюдались транзиторные менингеальные усиления или демиелинизация . МРТ при бешенстве, напротив, может показать изменения в базальных ганглиях, таламусе, сером веществе дорсального ствола головного мозга и центральных отделах спинного мозга . При лимбическом энцефалите (обычно у пациентов пожилого возраста, а не у детей) одно- или двустороннее поражение медиальных отделов височных долей было продемонстрировано на изображениях T2/FLAIR, но диффузионно-взвешенные изображения были нормальными, и усиление мозговых оболочек отсутствует . . Лобные, затылочные и теменные доли у детей при поражении могут иметь более обширные МРТ-аномалии .
Золотым стандартом подтверждения диагноза является подтверждение наличия специфических антител, но отсутствие аутоантител не исключает диагноз . Важно проводить тест на наличие антител в сыворотке, а также в спинномозговой жидкости, поскольку некоторые антитела могут быть обнаружены только в спинномозговой жидкости. Кроме того, антитела в ЦСЖ и сыворотке могут различаться, но клиническая картина обычно коррелирует с антителами в ЦСЖ. Кроме того, концентрации антител в спинномозговой жидкости и сыворотке могут различаться. Ложноположительных или отрицательных результатов при определении антител в ЦСЖ меньше, чем в сыворотке
Патогенез вирусных инфекций центральной нервной системы
Для того чтобы нейротропные вирусы могли вызывать заболевание головного мозга, должна произойти цепочка событий. Суонсон и МакГаверн ясно обрисовывают текущее понимание этого процесса . Прежде всего, вирус должен проникнуть в хозяина. Это может произойти при вдыхании или проглатывании, или через кожу. Вирусы, такие как паротит и корь, распространяются воздушно-капельным путем и при вдыхании достигают слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Фекально-оральный путь проглатывания — это способ проникновения других вирусов, таких как энтеровирусы, через пищеварительный тракт. Попадая на слизистую оболочку, вирусы преодолевают эпителиальный барьер и вызывают инфекцию в лимфоидной ткани ротоглотки и кишечника. Укусы насекомых, ссадины и раны создают черный ход, через который вирусы могут попасть в организм через кожу. Клетки Лангерганса несут арбовирусы, доставляемые укусами насекомых в соседние лимфатические узлы.
На втором этапе вирусы на пути к ЦНС распространяются одним из двух основных путей: через кровь или периферические нервы . Вирусы либо просто попадают в мозг с током крови, либо транспортируются в лейкоцитах. «Троянскими конями» вируса Эпштейна-Барра являются моноциты. HSV-1 и VZV мигрируют из кератиноцитов в периферические сенсорные нейроны, чтобы достичь ганглия тройничного нерва, где они могут находиться в латентном состоянии в течение многих лет, прежде чем реактивироваться . Дендриты обонятельного нерва находятся в непосредственном контакте со слизистой оболочкой носа и представляют собой уникальный вход для HSV-1, вируса Нипах, вируса гриппа и вируса бешенства . В случае укуса собаки вирус бешенства сначала поражает миоциты, после чего следует миграция через периферические соматические нервы.
На третьем этапе, оказавшись в непосредственной близости к паренхиме головного мозга, вирус преодолевает гематоэнцефалический барьер (BBB) и гематоэнцефалический барьер (BCSFB), защищая мозг , создавая физические, метаболические и транспортные барьеры. BBB находится между просветом кровеносных сосудов и паренхимой головного мозга, тогда как BCSFB находится между спинномозговой жидкостью и кровеносными сосудами апикального сосудистого сплетения . Проницаемость этих барьеров регулируется плотными контактами и адгезионными контактами. Плотные контакты представляют собой комплексы различных белков и молекул адгезии, тогда как контакты адгезии представляют собой трансмембранные кадгерины (названные в честь зависимой от кальция адгезии), связанные с цитоскелетом. Большинство вирусов проникают через BBB, в то время как вирус Коксаки-В3, вирус чикунгунья, вирус эпидемического паротита и эховирус-30 также могут использовать BCSFB в качестве порта входа.
Существует шесть различных возможных механизмов проникновения вирусов через барьеры:
- Лейкоциты, несущие вирус, протискиваются между эндотелиальными клетками и откладывают вирусы в паренхиме головного мозга .
- Некоторые вирусы проникают непосредственно в эндотелиальные клетки сосудов, а затем проникают в спинномозговую жидкость .
- Открытые поры в сосудистом сплетении обеспечивают прямое проникновение вирусов в ЦНС
- BBB не интактен в околожелудочковых органах, например, в постремальной области и терминальной пластинке. Это формирует идеальное место для проникновения вирусов в ЦНС
- Лимфатическая система ЦНС, недавно описанная Louveau et al., в которой менингеальные лимфатические сосуды действуют как резервуар для лейкоцитов, является новаторским открытием , которое может сыграть важную роль в будущем объяснении патогенеза инфекций ЦНС
- Барьеры разрушаются как прямым цитотоксическим действием возбудителя, так и вторичными медиаторами воспаления
На этапе 4, когда вирусы проникли в головной мозг, их очень трудно обнаружить в результате того, что они «прячутся» в клетках и практически неуязвимы для иммунного контроля. BBB действует как сильный иммунологический барьер и препятствует миграции лейкоцитов в паренхиму, в то время как BCSF рассматривается как селективные ворота, ответственные в первую очередь за иммунный надзор в ЦНС .
Цитопатический эффект вирусов вызывает не только воспаление головного мозга, но и интенсивное воспаление головного мозга с разрушением BBB, что способствует дальнейшему проникновению вирусов; кроме того, механизмы восстановления ограничены. Из-за ограниченного кровоснабжения мозг больше зависит от клеточного, чем от гуморального иммунитета. Интерстиций постоянно патрулируется микроглией, антигенная презентация развита слабо . Далее следует апоптоз, и воспаление усиливается. Каскад может дополнительно осложняться аутоиммунными механизмами.
Пятый этап — это фаза травмы, отмеченная каскадом событий. Он начинается с прямого цитопатического действия, за которым следуют пара- и постинфекционные воспалительные реакции . Эти ответы уникальны для конкретных вирусов и зависят от вирусного тропизма Вирусный тропизм — это специфичность вируса к определенному типу клеток хозяина. Нейротропный вирусный тропизм хорошо известен . Например, вирус Джона Каннингема поражает олигодендроциты, и, следовательно, нарушается выработка миелина и поражается белое вещество. Вирусы, которые поражают височную долю, это HSV, VZV, вирус Эпштейна-Барра и HHV-6.
Дифференциальная диагностика
У ребенка с энцефалопатией следует исключить четыре группы состояний, а именно инфекции вне ЦНС, токсины, аутоиммунные и метаболические нарушения . Стойкий метаболический ацидоз может быть ключом к основному нарушению обмена веществ, поскольку респираторный ацидоз является следствием гиповентиляции, связанной со снижением уровня сознания. Энцефалопатия, связанная с нарушением движений, редко встречается при неосложненном вирусном энцефалите. При его наличии следует заподозрить аутоиммунный энцефалит, AFEM, стрептококковую инфекцию или микоплазменную инфекцию.
Дифференциальные диагнозы лимфоцитарного плеоцитоза в спинномозговой жидкости или асептического менингита включают частично вылеченный менингит, туберкулезный менингит, ВИЧ-энцефалопатию или часто упускаемый из виду синдром соседства, часто связанный с мастоидитом. Лимфоцитоз в крови подтверждает вирусную этиологию.
Полимеразная цепная реакция
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) изменила диагностическую вирусологию, поскольку она может обнаруживать низкое число копий и обладает высокой чувствительностью при обнаружении вирусов, но диагностическое окно не было четко описано для вирусов, отличных от HSV. Несмотря на это, образцы ЦСЖ на HSV-1, HSV-2, VZV и энтеровирусы должны быть отправлены на ПЦР для пациентов с подозрением на вирусную инфекцию ЦНС, так как она позволит выявить 90% известных вирусных причин. ПЦР на ВПГ часто дает отрицательный результат в течение первых 3 дней после начала заболевания , а затем остается положительным в течение следующих 7–10 дней, даже если лечение ацикловиром было начато. Таким образом, вероятность получения положительного результата ПЦР снижается, если образец взят на раннем (т. е. в течение 3 дней) или позднем (после 14 дней) течении заболевания . Может быть целесообразно отложить первоначальную LP по двум причинам: если есть противопоказания для LP из-за тяжелого отека мозга, и дать время, чтобы отек спадал, а ПЦР имела лучшую диагностическую ценность. Существует корреляция между репликацией вируса, степенью клинической тяжести и возможностью положительного результата ПЦР.
Кроме того, положительный результат ПЦР следует интерпретировать с осторожностью, поскольку следует учитывать три различных сценария: во-первых, первичная инфекция, во-вторых, реактивация латентной инфекции и, в-третьих, сопутствующая инфекция, которая может стимулировать реактивацию латентного вируса . Тот факт, что более чем один тип вируса может находиться в мозгу одновременно и что между ними может быть взаимодействие, еще больше усложняет ситуацию . Ложноположительные и отрицательные результаты всегда вызывают озабоченность, поэтому важно стандартизировать молекулярные диагностические тесты. Это ясно продемонстрировано в исследовании, в котором изучались девять различных европейских референтных лабораторий и были обнаружены согласованные результаты только в 28–32% образцов, протестированных на ВПГ с помощью ПЦР, тогда как ПЦР в реальном времени имеет 94% специфичность и почти 100% чувствительность
Выбор дополнительных микробиологических исследований определяется клиническими особенностями, историей поездок и местной эпидемиологией . Культуры вирусов или ПЦР на образцах из других мест полезны в определенных случаях. Мазки из прямой кишки и зева следует исследовать на наличие энтеровирусов во всех случаях энцефалита . Для респираторных вирусов ПЦР мазков из зева или мокроты показана, если у пациента недавно была респираторная инфекция
Добавить комментарий