Вирусные инфекции и шизофрения

Для пациента и его родственников

Чем обусловлено рождение больных шизофренией в зимние месяцы и ранней весной? Почему у больных шизофренией с низким социально-экономическим статусом часто выявляются высокие титры цитомегаловируса? Какие психические расстройства может вызвать вирус Эпштейн-Барр? 

Как генетические, так и факторы окружающей среды приводят к аномальному созреванию мозга, причем,известно, что вирусные инфекции могут способствовать развитию шизофрении. Несколько исследований показали, что материнские инфекции в течение первого и второго триместров беременности могут привести к психическим расстройствам у потомства в подростковом или взрослом возрасте (Wright P., et.al., 1995). так, инфекция вируса гриппа во время беременности определена как фактор риска появления шизофрении у потомства во взрослом возрасте (Susser E., et.al., 1999). Также известно, что что большинство людей с шизофренией рождаются в зимние месяцы и ранней весной, когда случаются вспышки гриппа.  Семейство герпес вирусов изначально инфицируют людей через слизистую оболочку, а также способны мигрировать в сенсорные ганглии. Вирус простого герпеса имеет тропизм к нейронам, способен размножаться в мозге и по этой причине причастен к шизофрении. Иммунный ответ играет решающую роль в развитии шизофрении. Связь между повышенным уровнем антител к вирусу простого герпеса-1 и сниженным уровнем памяти, внимания и мышления наблюдалась при шизофрении (Wang Y.,et.al., 2019). Цитомегаловирус может передаваться как вертикально, от матери к плоду, так и горизонтально, через тесный личный контакт. Это вирус  обнаруживается в слюне, крови, моче, вагинальных жидкостях и грудном молоке инфицированных людей.  Помимо шизофрении, он рассматривается как источник воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника, таких как язвенный колит (Severance E., et.al., 2021). Вирус Эпштейна-Барр - еще один вирус из семейства герпеса, который может вызывать стойкую инфекцию и связан с иммуномодулирующими эффектами. Этот вирус способен инфицировать центральную нервную систему, и хотя он обычно вызывает кратковременную лихорадку и лимфаденопатию, он также может протекать бессимптомно. Воздействие вируса Эпштейна-Барр также связано с "тревожностью привязанности к матери" и психозом в подростковом возрасте ( Jones-Brando L., et.al., 2020). 

Для врача

Какие структуры мозга поражает вирус гриппа? Какие вирусы семейства герпеса могут быть причастны к возникновению шизофрении?  Какие симптомы врожденной цитомегаловирусной инфекции? Мо;ет ли вирус иммунодефицита человека вызвать шизофрению? Титры каких ретровирусов повышены при шизофрении? 

Психические расстройства могут быть вызваны определенными вирусными инфекциями, но точные молекулярные механизмы патогенеза этого патологического процесса еще не полностью изучены. Вирус гриппа А мог проникнуть в мозг либо через обонятельный путь, либо через блуждающий нерв. Впоследствии он поражает такие центры, как  гиппокамп, посредством дерегуляции нейротрансмиссии, причем,  в некоторых определенных таламических областях эта инфекция сопровождалась почти полной потерей нейронов в течение 12 дней (Mori I., et.al., 1999). Существует восемь (или девять, в зависимости от классификации) герпесвирусов, для которых люди являются основным хозяином. Герпесвирусы не полностью уничтожаются после их первоначального заражения, а остаются в состоянии покоя, включаются в геном хозяина и реактивируются во время иммуносупрессии. Некоторые члены этого семейства связаны с шизофренией, - это вирусы простого герпеса (HSV) 1 и 2, цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека 6 (HHV-6) и вирус ветряной оспы (VZV) (Bray P.et.al,.1981).  Наиболее серьезным осложнением, вызванным вирусом простого герпеса, является энцефалит с тяжелой заболеваемостью, который может привести к психозу и когнитивным нарушениям.   Материнская инфекция или реактивация во время беременности приводит к врожденной инфекции плода. Например, врожденная цитомегаловирусная инфекция характеризуется гепатоспленомегалией, желтухой, микроцефалией, врожденной умственной отсталостью, потерей слуха и зрения и церебральными кальцификациями (Boppana S.., et.al., 2001). выявлены причинно-следственной связи между вирусом Эпштейна-Барр и шизофренией , а также развитием рассеянного склероза.  ВИЧ-инфекция ответственна за большое депрессивное и тревожное расстройства, но в литературе нет большого количества доказательств относительно ВИЧ и шизофрении. Было обнаружено, что ретровирусные гены pol повышены у 20 из 58 субъектов с шизофренией. Кроме того, повышенные титры антител против белка pol ERV9 наблюдались в сыворотке пациентов с шизофренией. Таким образом, активация определенных ретровирусных белков семейства HERV-W у некоторых пациентов может привести к шизофрении ( Huang W.et.al., 2006).

Для исследователя

Какой механизм воздействия вирусной инфекции на нейроразвитие плода при материнской инфекции во время беременности? Какая связь Toll- подобного рецептора с нейровирусами способными вызвать шизофрению? Как связана цитомегаловирусная инфекция с такими нейротрансмиттерами, как гамма-аминомаслянная кислота и глутамат? Кака влияет вирусная инфекция на микроглию? 

Корреляция между вирусными инфекциями и шизофренией по-прежнему остается спорной, и многие опубликованные исследования сообщают о противоречивых результатах. Остается открытым вопрос: приводит ли прямое заражение потомства к нарушениям нейроразвития, которые в конечном итоге приводят к шизофрении, или оно связано с выработкой материнских цитокинов в ответ на инфекцию (Pallast E.., et.al., 1994).  Toll-подобные рецепторы (TLR )- это рецепторы с внеклеточными повторами, богатыми лейцином, и внутриклеточным сигнальным доменом рецептора Toll/Interleukin-1 (IL-1), которые способны воспринимать определенные молекулярные паттерны. TLR2, TLR3 и TLR9 отвечают за распознавание HSV-1, и все они экспрессируются в микроглии. Различные интерлейкины (IL), IFN типа I и фактор некроза опухоли (TNF), воспалительные цитокины, которые уже были проанализированы на предмет их корреляции с шизофренией, экспрессируются после сигналов TLR2 (Wang Y.,et.al., 2019). Было обнаружено большое совпадение вирусных пептидов цитомегаловируса с человеческими белками, связанными с миграцией нейронов. Предполагается, что нарушения в гамкергической и глутаматергической схемах могут потенциально приводить к психозам (Lucchese G.,et.al., 2020). Возможно, что ранняя инфекция может вызвать чрезмерную реакцию микроглии на последующие инфекции, что приведет к неблагоприятным последствиям для выживания и функционирования нейронов (Khandaker G.et.al., 2014). Ретровирусы- это оболочечные РНК-вирусы, вызывающие иммунодефицит и неврологические заболевания у людей.Типичный геном ретровируса состоит из генов gag-pol-env. С помощью обратной транскриптазы ретровирусы могут преобразовывать свою РНК в ДНК, и эта ретровирусная ДНК может быть включена в клеточную ДНК. Люди могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека и вирусом Т-клеточного лейкоза человека. Эти вирусы могут реплицировать свой геном в центральной нервной системе и вызывать неврологические и психические расстройства у некоторых инфицированных людей. 

Литература 

Boppana S.B., Rivera L.B., Fowler K.B., Mach M., Britt W.J. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity. N. Engl. J. Med. 2001;344:1366–1371.

Bray P.F., Bale J.F., Anderson R.E., Kern E.R. Progressive neurological disease associated with chronic cytomegalovirus infection. Ann. Neurol. 1981;9:499–502.

Huang W.J., Liu Z.-C., Wei W., Wang G.-H., Wu J.-G., Zhu F. Human endogenous retroviral pol RNA and protein detected and identified in the blood of individuals with schizophrenia. Schizophr. Res. 2006;83:193–199.

Jones-Brando L., Dickerson F., Ford G., Stallings C., Origoni A., Katsafanas E., Sweeney K., Squire A., Khushalani S., Yolken R. Atypical immune response to Epstein-Barr virus in major depressive disorder. J. Affect. Disord. 2020;264:221–226.

Khandaker G.M., Stochl J., Zammit S., Lewis G., Jones P.B. Childhood Epstein-Barr Virus infection and subsequent risk of psychotic experiences in adolescence: A population-based prospective serological study. Schizophr. Res. 2014;158:19–24.

Lucchese G., Flöel A., Stahl B. A Peptide Link Between Human Cytomegalovirus Infection, Neuronal Migration, and Psychosis. Front. Psychiatry. 2020;11:349

Mori I., Diehl A.D., Chauhan A., Ljunggren H.G., Kristensson K. Selective targeting of habenular, thalamic midline and monoaminergic brainstem neurons by neurotropic influenza A virus in mice. J. Neurovirol. 1999;5:355–362

Pallast E.G., Jongbloet P.H., Straatman H.M., Zielhuis G.A. Excess seasonality of births among patients with schizophrenia and seasonal ovopathy. Schizophr. Bull. 1994;20:269–276.

Severance E.G., Leister F., Lea A., Yang S., Dickerson F., Yolken R.H. Complement C4 associations with altered microbial biomarkers exemplify gene-by-environment interactions in schizophrenia. Schizophr. Res. 2021;234:87–93

Susser E.S., Brown A.S., Gorman J.M. Prenatal Exposures in Schizophrenia. American Psychiatric Association; Washington, DC, USA: 1999.

Wang Y., Jia J., Wang Y., Li F., Song X., Qin S., Wang Z., Kitazato K., Wang Y. Roles of HSV-1 infection-induced microglial immune responses in CNS diseases: Friends or foes? Crit. Rev. Microbiol. 2019;45:581–594.

Wright P., Takei N., Rifkin L., Murray R.M. Maternal influenza, obstetric complications, and schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1995;152:1714–1720