Вирусные инфекции как причина шизофрении

Влияние вирусных заболеваний на центральную нервную систему 

Почему некоторые вирусные инфекции рассматриваются как причина шизофрении? 

Вирусные инфекции могут косвенно влиять молекулярные пути с дегенеративными поражениями нервной системы и рассматриваться как возможные факторы риска возникновения шизофрении. 

Вирусы , способствующие возникновению шизофрении

Воздействие какого семейства вирусов периодически связывают с возникновением шизофрении? 

Вирусы герпеса (Herpesviridae)-  это семейство ДНК-вирусов, которые изначально инфицируют людей через слизистую оболочку и  способны мигрировать в сенсорные ганглии. Существует восемь (или девять, в зависимости от классификации) герпес вирусов, для которых люди являются основным хозяином. Герпес вирусы не полностью уничтожаются после их первоначального заражения, а остаются в состоянии покоя, включаются в геном хозяина и повторно активируются во время подавления иммунной системы. Воздействие вирусов герпеса рассматривается как возможный фактор риска развития шизофрении. Некоторые члены семейства Herpesviridae связаны с шизофренией, — это вирусы простого герпеса (HSV) 1 и 2, цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека 6 (HHV-6) и вирус ветряной оспы (VZV) (Bray, P. F.,et.al., 1981). Наиболее серьезным осложнением, вызванным вирусом простого герпеса, является энцефалит , который может привести к психозу и когнитивным нарушениям. Вирус простого герпеса имеет тропизм к нейронам, способен размножаться в мозге и по этой причине был причастен к возникновению шизофрении.  Связь между повышенным уровнем антител к вирусу простого герпеса -1 типа и сниженным уровнем когнитивных функций наблюдалась при шизофрении (Wang, Y.,et.al., 2019).  

Вирус Эпштейн - Барр 

Какие психические расстройства связывают с вирусом Эпштейн - Барр?

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) — еще один вирус, принадлежащий к семейству Herpesviridae, который может вызывать стойкую инфекцию и связан с иммуномодулирующими эффектами. EBV способен инфицировать центральную нервную систему, и хотя он обычно вызывает кратковременную лихорадку и лимфаденопатию, он также может протекать бессимптомно. Воздействие этого вируса  также связано с тревожностью привязанности и психозам в подростковом возрасте (Jones-Brando, L.,et.al., 2020). Ранняя инфекция этим вирусом может вызвать чрезмерную реакцию микроглии на последующие инфекции, что приведет к неблагоприятным последствиям для выживания и функционирования нейронов. Есть доказательства причинно-следственной связи между вирусом Эпштейна-Барр и развитием рассеянного склероза , что говорит а дегенеративном эффекте по отношению к тканям мозга данного вируса. У пациентов с шизофренией были повышены уровни антител к вирусам Эпштейн -Барр. 

Вирусы, способствующие возникновению расстройств тревожного и депрессивного спектров

С какими вирусами связывают расстройства тревожного и депрессивного спектра?

Ретро-вирусная инфекция (ВИЧ-инфекция) ответственна за некоторые психические расстройства, такие как большое депрессивное расстройство и тревожное расстройство. Кроме того, среди пациентов с ВИЧ распространены нейрокогнитивные расстройства, связанные с ВИЧ (HAND).

Последствия цитомегаловирусной инфекции

Какими симптомами проявляется врожденная цитомгеаловирусная инфекция? 

Цитомегаловирус может передаваться как вертикально, от матери к плоду, так и горизонтально, через тесный личный контакт. Этот вирус обнаруживается в слюне, крови, моче, вагинальных жидкостях и грудном молоке инфицированных людей и рассматривается как источник воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника, например, таких как язвенный колит. Эта -инфекция обычно встречается у людей с низким социально-экономическим статусом. Материнская инфекция или реактивация во время беременности приводит к врожденной инфекции плода. Врожденная цитомегаловирусная инфекция характеризуется гепатоспленомегалией, желтухой, микроцефалией, врожденной умственной отсталостью, потерей слуха и зрения и церебральными кальцификатами. Это наиболее распространенная причина повреждения нервной системы плода, и поэтому считается, что может существовать причинно-следственная связь между данной врожденной инфекцией и шизофренией. 

Вирус Борна

Как вирус Борна влияет на нервную систему? 

Вирус Борна (BDV) — это одно-цепочечный РНК-вирус с отрицательной полярностью, который принадлежит к семейству Bornaviridae и естественным образом поражает лошадей, овец, домашнюю птицу и крупный рогатый скот. Как нейротропный вирус, BDV поражает мозг и вызывает дегенерацию нервных клеток в хронической фазе заболевания.  Инфекция BDV может вызывать спорадические неврологические заболевания, такие как энцефалит, менингит, различные нарушения движений и поведения, а иногда и психические расстройства, похожие на шизофрению (Bilzer, T.,et.al., 1995). Активированные инфекцией BDV астроциты стимулируют микроглию, которая приобретает круглую форму, экспрессирует MHC I, MHC II и IL-6 и демонстрирует повышенную секрецию TNF-α и IL-1. 

Коронавирус

Может ли коронавирус стать причиной шизофрении? 

 Коронавирус SARS-CoV-2 в основном известен своим тропизмом к клеткам легких, он также был обнаружен в трахее, тонком кишечнике, почках и мозге. Рецептор ACE-2 (ангиотензинпревращающего фермента 2), по-видимому, отвечает за инвазию клеток SARS-CoV-2. Также была выдвинута гипотеза, что инфекция вируса Зика может способствовать развитию шизофрении, но клинических данных, подтверждающих эту теорию, нет. В то же время, нарушения развития мозга , могут быть вызваны вирусной инфекцией матери с такими патогенами, как вирус Зика, цитомегаловирус, краснуха и вирус простого герпеса, причем, материнские провоспалительные цитокины могут играть роль в аномальном созревании нейронных клеток. 

Почему большая часть больных шизофренией рождается в зимние месяцы или ранней весной? 

Инфекции матери в течение первого и второго триместров беременности могут привести к психическим расстройствам и способствовать развитию шизофрении у потомства в подростковом или взрослом возрасте. Также известно, что большинство больных шизофренией рождаются в зимние месяцы и ранней весной, когда случаются вспышки гриппа. Однако, непонятно, приводит ли прямое заражение потомства к нарушениям нейроразвития, которые в конечном итоге вызывает шизофрению, или это связано с выработкой материнских цитокинов в ответ на инфекцию.

Антитела каких вирусов повышены при шизофрении?

Антитела IgG против СMV, против HSV1 и против HSV2 , обычно, выше у пациентов с шизофренией (Mohagheghi, M.,et. al., 2018). Однако, некоторые авторы не показали значимой связи между воздействием HSV-1 и риском шизофрении. Также не было обнаружено корреляции между пренатальным воздействием HSV-2 и риском шизофрении. Повышенный риск шизофрении подразумевался из-за связи между вариациями генов фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-10 и восприимчивостью как к цитомегаловирусной инфекции, так и к шизофрении (Yolken, R. H., & Torrey, E. F., 2008). Гены комплемента C4 являются локусами, связанными с восприимчивостью к шизофрении, которые активируются в ответ на инфекции, причем, у пациентов с шизофренией уровни CMV IgG были обратно пропорциональны количеству копий C4S. Кроме того, в спинномозговой жидкости также были обнаружены повышенные уровни антител IgM против CMV. В этом случае ученые не смогли определить, была ли это первичная инфекция или реактивация вируса (Kaufmann, C.,et.al., 1983). 

Патогенез шизофрении , вызванные вирусной инфекцией

Каким путем попадают в мозг нейровирусы? 

Несмотря на то, что шизофрения может быть вызвана определенными вирусными инфекциями, однако, точные молекулярные механизмы этого процесса еще не полностью изучены. Большинство исследований в этом направлении были сосредоточены на нейроинвазивных и нейротропных вирусах, а также на их нейротропных рецепторах на нейронах. Так, например, вирус гриппа А мог проникнуть в центральную нервную систему либо через обонятельный путь, либо через блуждающий нерв. Впоследствии он может поражать некоторые регионы мозга,  в частности, гиппокамп, посредством дерегуляции нейротрансмиссии (Desforges, M.,et.al., 2019). 

Какую роль играют Toll- подобные инфекции в патогенезе шизофрении? 

Механизм, который мог бы объяснить корреляцию между инфекцией HSV-1 и активацией микроглии в мозге, включает Toll-подобные рецепторы. TLR - это рецепторы с внеклеточными повторами, богатыми лейцином, и внутриклеточным сигнальным доменом рецептора Toll/Interleukin-1 (IL-1), которые способны воспринимать определенные молекулярные паттерны. TLR2, TLR3 и TLR9 отвечают за распознавание HSV-1, и все они экспрессируются в микроглии. Различные IL, IFN типа I и фактор некроза опухоли (TNF), воспалительные цитокины, которые проанализированы на предмет их корреляции с шизофренией, экспрессируются после сигналов TLR2.

Какие системы трансмиттеров повреждает цитомегаловирус?

Исследователи создали список из 26 различных гептапептидов, которые являются общими для HCMV и человеческих белков, связанных с миграцией нейронов. Эти белки являются ключом ко многим процессам, происходящим в мозге, от раннего постнатального нейроразвития плода до взрослого нейрогенеза. Было обнаружено большое совпадение вирусных пептидов с белками, связанными с миграцией нейронов. Предполагается, что нарушения в гамкергической и глутаматергической системах могут потенциально приводить к психозам и шизофрении, в частности (Lucchese, G.,et.al., 2020). 

Связана ли ВИЧ инфекция с шизофренией? 

В литературе нет большого количества доказательств относительно взаимосвязи ВИЧ и шизофрении. Однако, несколько исследований с тех пор изучали, существует ли причинно-следственная связь между HERV и шизофренией, при этом семейство HERV-W показало самые большие корреляционные признаки. (Aftab, A.et.al., 2016). Ретровирусные гены pol повышены почти у половины  больных шизофренией. Кроме того, повышенные титры антител против белка pol ERV9 наблюдались в сыворотке пациентов с шизофренией. 

Выводы 

Экспериментальные и эпидемиологические исследования предполагают возможную связь между вирусными инфекциями и развитием шизофрении. 

Изменения в экспрессии важнейших генов и повышенный уровень воспалительных цитокинов считаются связующим звеном между вирусными инфекциями и шизофренией

Инфекции матери в течение беременности могут привести к развитию шизофрении у потомства в подростковом или взрослом возрасте.

При шизофрении отмечена связь  между повышенным уровнем антител к вирусу простого герпеса -1 типа и сниженным уровнем когнитивных функций при шизофрении

Антитела против СMV, против HSV1 и против HSV2  обычно повышены при шизофрении

Литература

Aftab, A., Shah, A. A., & Hashmi, A. M. (2016). Pathophysiological role of HERV-W in schizophrenia. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences, 28(1), 17-25.

Bilzer, T., Planz, O., Lipkin, W. I., & Stitz, L. (1995). Presence of CD4+ and CD8+ T cells and expression of MHC class I and MHC class II antigen in horses with Borna disease virus‐induced encephalitis. Brain pathology, 5(3), 223-230.

Bray, P. F., Bale, J. F., Anderson, R. E., & Kern, E. R. (1981). Progressive neurological disease associated with chronic cytomegalovirus infection. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 9(5), 499-502.

Desforges, M., Le Coupanec, A., Dubeau, P., Bourgouin, A., Lajoie, L., Dubé, M., & Talbot, P. J. (2019). Human coronaviruses and other respiratory viruses: underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system?. viruses, 12(1), 14. 

Jones-Brando, L., Dickerson, F., Ford, G., Stallings, C., Origoni, A., Katsafanas, E., ... & Yolken, R. (2020). Atypical immune response to Epstein-Barr virus in major depressive disorder. Journal of affective disorders, 264, 221-226.

Kaufmann, C., Weinberger, D., Yolken, R., Torrey, E. F., & Potkin, S. (1983). Viruses and schizophrenia. The Lancet, 322(8359), 1136-1137.

Lucchese, G., Flöel, A., & Stahl, B. (2020). A peptide link between human cytomegalovirus infection, neuronal migration, and psychosis. Frontiers in psychiatry, 11, 349.

Mohagheghi, M., Eftekharian, M. M., Taheri, M., & Alikhani, M. Y. (2018). Determining the IgM and IgG antibodies titer against HSV1, HSV2 and CMV in the serum of schizophrenia patients. Human antibodies, 26(2), 87-93.

Yolken, R. H., & Torrey, E. F. (2008). Are some cases of psychosis caused by microbial agents? A review of the evidence. Molecular psychiatry, 13(5), 470-479.

Wang, Y., Jia, J., Wang, Y., Li, F., Song, X., Qin, S., ... & Wang, Y. (2019). Roles of HSV-1 infection-induced microglial immune responses in CNS diseases: friends or foes?. Critical reviews in microbiology, 45(5-6), 581-594.