Слияние клеток — это физиологический или патологический процесс, при котором две или более клеток сливают свои плазматические мембраны и разделяют цитоплазму и ядра, образуя синцитии. В нормальных условиях слияние клеток играет важную роль в слиянии трофобластов, гамет, миобластов и иммунных клеток. Кроме того, физиологические синцитии способствуют заживлению ран и восстановлению нервов. Интересно, что фузогены происходят из ископаемых вирусов, встроенных в ДНК (DNA) человека, которые могут экспрессироваться при патологических обстоятельствах, таких как инфицирование экзогенными вирусами.
В связи с этим плацентарный фузоген - синцитин-2 индуцирует иммуносупрессию, необходимую для принятия матерью аллогенного плода, в то время как синцитин-1 запускает старение плаценты и иммунную активацию для инициации родов. Вирусный захват этих конкретных фузогенов усиливает инфекцию, отключая иммунную защиту хозяина и создавая благоприятную для вирусов среду, характеризующуюся повышенным цитозольным кальцием, обильным внутриклеточным железом и низким уровнем интерферона типа I . Поскольку слияние клеток является основным триггером клеточного старения, вирусы, возможно, развили способность использовать фузогены хозяина, способствуя преждевременному старению.
Нейротропные вирусы и нейроденеративные процессы
Действительно, эпидемиологические и исследовательские данные связывают нейротропные вирусы с ускоренным старением мозга и нейродегенеративными расстройствами. В соответствии с этим вирус простого герпеса 1 (HSV-1) и вирус герпеса человека 6 (HHV-6) связаны с болезнью Альцгеймера (AD) и рассеянным склерозом (MS) соответственно, в то время как вирус иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1) способствует развитию нейрокогнитивных расстройств, связанных с HIV (HAND). Кроме того, слияние клеток связано с экстернализацией фосфатидилсерина (PS) на клеточной поверхности, маркера иммуносупрессии, который делает возможным незаметное проникновение вируса в клетки-хозяева. Кроме того, заражение SARS-CoV-2, этиологическим агентом COVID-19, сопровождалось различными когнитивными последствиями, связывающими этот вирус с нейродегенеративной патологией.
Синцитии в нервной системе
Концепция синцития и многоядерности клеток головного мозга не нова. В XIX веке Камилло Гольджи и Рамон-и-Кахаль обсуждали, состоят ли нейроны из отдельных объектов или функционируют как синцитий всего мозга. В ХХ веке электронная микроскопия подтвердила обе точки зрения, поскольку в нормальных условиях нейроны представляют собой отдельные клетки, а астроциты образуют функциональные синцитии. Однако патологически нейроны могут сливаться друг с другом или с соседними клетками, образуя синцитии. Например, слияние нейронов было зарегистрировано при старении головного мозга, болезни Альцгеймера и рассеянного склероза, связывая синцитии с нейродегенеративной патологией.
В недавних исследованиях Caenorhabditis elegans (C. elegans) сообщалось об опосредованном фузогеном слиянии нейронов и нейронов и глии, что позволяет предположить, что образование синцитий может управлять нейрокогнитивными функциями. Более того, многоядерные нейроны в супраоптическом ядре были продемонстрированы у пациентов с пневмонией, болезнью, часто связанной с респираторными вирусами, что, вероятно, связано с узурпацией вирусом фузогенов хозяина в этой патологии . Слияние клеток костного мозга с нейронами Пуркинье было подтверждено как клиническими, так и доклиническими исследованиями, что указывает на возможность слияния периферических клеток и клеток головного мозга. Кроме того, слитые нейроны Пуркинье были продемонстрированы у пациентов с атаксией Фридрейха, генетическим нейродегенеративным двигательным расстройством, связанным с клеточным старением, дисгомеостазом кальция (Ca2+) и железа. Интересно, что антиретровирусный препарат этравирин оказался полезным для пациентов с атаксией Фридрейха, что, возможно, свидетельствует о том, что заболевание может усугубляться активацией эндогенных ретровирусов человека (HERV) .
Таупатии и нарушение гомеостаза кальция
Тауопатии представляют собой нейродегенеративные расстройства, характеризующиеся накоплением тау-ассоциированных нейрофибриллярных клубков (NFT) и когнитивным дефицитом, прямо коррелирующим с потерей синапсов и нейронов. В нормальных условиях белок Tau связан со стабилизацией микротрубочек и включает клеточный цитоскелет многих типов клеток, включая нейроны. Патологический тау (pTau) гиперфосфорилирован и вызывает нейродегенеративные расстройства, нарушая как сети микротрубочек, так и аксональный транспорт. Многие нейротропные вирусы, включая грипп и SARS-CoV-2, вызывают клеточное старение и возрастную патологию, используя клеточный цитоскелет хозяина и составляющие его микротрубочки . Действительно, доклинические исследования показали, что оболочка (E) вируса SARS-CoV-1 может активировать внутриклеточный Ca2+, узурпируя Ca2+-каналы хозяина в промежуточном отделе эндоплазматического ретикулума Гольджи (ERGIC). В результате было высказано предположение, что спайковый белок SARS-CoV-2 связывает Ca2+, способствуя вирусной инфекции. Поскольку Ca2+ является установленным регулятором пластичности нейронов, обучения и памяти, неудивительно, что дисгомеостаз Ca2+ может способствовать таупатии . Действительно, клинические и доклинические исследования показали, что увеличение внутриклеточного Ca2+ может привести к гиперфосфорилированию тау . Более того, недавние исследования связали повышенную регуляцию цитозольного Ca2+ с ферроптозом, железозависимой гибелью клеток, встречающейся при болезни Альцгеймера и других таупатиях
Добавить комментарий