Влияние антидепрессантов на иммунную систему

Психонейроиммунология 

     Психонейроиммунология - это область исследований, основанная на концепции взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем , понятно , что с учетом влияния психического состояния на иммунитет , нервную и эндокринную системы пациента. Функция лимфатических органов и клеток иммунной системы может регулироваться нервной системой с помощью гормонов, секретируемых в основном гипофизом, и нейротрансмиттерами, среди прочего, норадреналином, ацетилхолином, высвобождаемыми непосредственно из аксонов клеток вегетативной нервной системы. Знание механизмов противовоспалительных и провоспалительных процессов, активности иммунных клеток и их взаимоотношений с нервной и эндокринной системами может помочь понять роль иммунной системы в аффективных расстройствах и депрессии, в частности. Регуляция активности иммунной системы и хроническое воспаление, по-видимому, играют важную роль в патогенезе депрессии. Одним из основных и наиболее изученных механизмов взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем является их взаимное влияние во время хронического стресса или хронического воспаления, сопровождающего некоторых пациентов с признаками депрессивного синдрома.

Механизмы стресса

    Стресс вызывает передачу нервных сигналов от коры головного мозга к гипоталамусу, где он стимулирует секрецию кортикотропин - релизинг гормона , а затем адренокортикотропного гормона гипофизоа, что приводит к высвобождению глюкокортикоидов из коры надпочечников.  ЦНС может также подавлять иммунные ответы во время хронического воспаления; когда локально активированные иммунные клетки секретируют в кровоток ряд провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α), ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) вторично стимулируется, что, следовательно, приводит к секреции CRH и ACTH. Опять же, это приводит к подавлению иммунного ответа за счет гормонов коры надпочечников. 

     К сожалению, в ситуации депрессивного эпизода иммуносупрессивный эффект оси  гипоталамус - гипофиз - надпочечники (HPA)  кажется недостаточным для уменьшения воспаления, связанного с депрессией, что может быть результатом резистентности иммунных клеток к стероидам или снижения порога чувствительности гипоталамуса к провоспалительным цитокинам. секретируемые этими клетками. 

Эффекты глюкокортикоидов

   Глюкокортикоиды действуют иммуносупрессивным образом на иммунные клетки путем ингибирования продукции цитокинов, необходимых для развития воспаления, например, IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли (TNF) -α, IL-2 или IFN-γ, одновременно снижая активность Т-лимфоцитов. Они также способствуют привлечению факторов транскрипции к промоторам генов, кодирующих белки с противовоспалительными свойствами, такие как IL-10, I κB, аннексин 1 или α-2-микроглобулин.  Повышенная концентрация кортизола наблюдалась в крови пациентов с первым большим депрессивным эпизодом, диагностированным в раннем возрасте

Лимфоциты при депрессии

   Лимфоциты и макрофаги, как известно, экспрессируют на своей поверхности ряд рецепторов для нейромедиаторов, таких как норадреналин, ацетилхолин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, эндорфины и гормоны, такие как кортикотропин (CRH), что позволяет им реагировать на сигналы, посылаемые нервными клетками. В ответ на стимуляцию рецепторов вышеупомянутыми веществами в иммунных клетках активируется ряд процессов, включая выработку цитокинов, секретируемых в кровоток, обеспечивающих их системное действие, и гормонов, в основном гипофиза, таких как кортикотропин (АКТГ), тиреотропин. (ТТГ) или эндорфины, действующие в основном локально как ауто- и паракринные гормоны

Т - лимфоциты 

   Некоторые авторы сообщают об увеличении соотношения CD4 +Т (Th) -клетки к CD8 + цитотоксическим (Tc) Т-лимфоцитам при депрессии и даже такой черты характера , как пессимизм. Кроме того, Т-лимфоциты пациентов с депрессией демонстрируют значительно сниженную экспрессию хемокиновых рецепторов CXCR3 и CCR6, которые играют важную роль в привлечении лейкоцитов в места, где присутствует воспалительный процесс. 

   Увеличение процента CD25 + -клеток (активированных Т-клеток) (Müller et al. 1993 ; Patas et al. 2018 ) с сопутствующим снижением общего количества регуляторных T-лимфоцитов (Treg) (Toben and Baune 2015), которые отвечают за подавление иммунных ответов, в популяции CD4 + Т-клеток также наблюдались. при депрессии. Некоторые авторы продемонстрировали, что лимфоциты пациентов с депрессией также характеризовались сниженным ответом на стимуляцию митогенами in vitro , в то время как исследование сообщили об обратном эффекте. Более того, PBMC пациентов были более склонны к апоптозу (запрограммированной гибели клеток) по сравнению со здоровыми людьми

В - лимфоциты

    Несмотря на то, что есть исследования на животных и людях, предполагающие, что из-за высокого уровня глюкокортикоидов может быть вызванное стрессом уменьшение B-лимфоцитов, как количество B-клеток, так и уровень антител в сыворотке пациентов, страдающих депрессией, похоже, сопоставимы с наблюдаемые у здоровых людей. Некоторые авторы предполагают , что аутоантитела, такие как анти-рибосомной-P и анти - N - метил - d -аспартата рецептора антитела, которые присутствуют у пациентов , страдающих от аутоиммунных заболеваний , таких как системная красная волчанка могут способствовать патогенезу  депрессии в этой группе.  Большинство авторов полагает, что частота нативных В-клеток, а также регуляторных В-клеток снижена у пациентов с тяжелой депрессией по сравнению со здоровыми донорами или пациентами с депрессией от легкой до умеренной степени, что предполагает, что гуморальный ответ может играть роль в развитии воспаления в течение депрессии. Однако статей о нарушении гуморального ответа у пациентов, страдающих депрессией, пока немного, и эта тема требует дальнейшего изучения.

NK - клетки 

    Наблюдалось снижение количества NK-клеток, ответственных за естественную цитотоксичность сопровождающееся одновременным снижением их активации пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми людьми.

Цитокины  и депрессия 

  Цитокины иммунных клеток секретируются как системно, так и локально в центральной нервной системе (ЦНС). Некоторые из них, такие как интерлейкин (IL) -6, доставляемый кровотоком, могут проходить через гематоэнцефалический барьер (BBB). Они также косвенно влияют на воспалительный процесс в центральной нервной системе за счет стимуляции церебрального эндотелия для экспрессии молекул адгезии с костимулирующими свойствами, таких как молекула межклеточной адгезии 1 и белок адгезии сосудистых клеток 1, а также главный комплекс гистосовместимости класса II с интерфероном. (IFN) -γ, так что Т-лимфоциты, специфичные для антигенов головного мозга, могут быть активированы для прохождения через Гемато - энцефалический барьер и стимуляции воспаления. Кроме того, как нейроны, так и глиальные клетки также могут локально продуцировать и секретировать цитокины. 

 Было продемонстрировано, что концентрации провоспалительных цитокинов повышены в сыворотке крови пациентов, страдающих депрессивными расстройствами, в основном IL-1, IL-6, IFN-γ и TNF-α, что было подтверждено в нескольких метаанализах. Повышение уровня провоспалительных цитокинов сопровождалось увеличением плазменных концентраций колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов. и хемоаттрактантного белка моноцитов 1. Провоспалительные цитокины в основном продуцируются Т-хелперами (Th1) типа 1, которые вместе с макрофагами, дендритными клетками и цитотоксическими Т-клетками участвуют в клеточном иммунитете, необходимом для устранения внутриклеточных патогенов. 

  Повышенные концентрации других цитокинов, таких как IL-5, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13 (Schmidt et al. 2014) также были зафиксированы  в некоторых исследованиях. Эти цитокины участвуют в развитии гуморального ответа против внеклеточных патогенов, поддерживаемого клетками Th2.  Также описана повышенная активация инфламмасомы NLRP3 (мультиолигомера, ответственного за активацию воспалительных реакций) в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, известно, что IFN-α, вводимый экзогенно для лечения хронического вирусного гепатита C, может вызывать преходящие симптомы депрессии. У пациентов, вакцинированных против Salmonella typhi, депрессивные симптомы возникали после введения вакцины и положительно коррелировали с повышенными уровнями IL-6. 

  Провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, IL-1 или IL-6, влияют на ось HPA, стимулируя секрецию CRH и повышая устойчивость к стероидам , что вторично стимулирует организм производить больше иммуносупрессивных глюкокортикоидов. Кроме того, цитокины индуцируют выработку индуцибельной синтазы оксида азота, что приводит к усилению синтеза активных форм кислорода , вызывающих повреждение белков и ДНК, что приводит к нейротоксичности и нейродегенерации. Более того, NO снижает выработку норэпинефрина и ингибирует транспортер  дофамина, что снижает доступность интерсинаптического дофамина. 

Лейкоциты при депрессии

   Изменения иммунной системы у пациентов, страдающих депрессией, также заметны по количеству и соотношению популяций лейкоцитов. Сообщалось об увеличении количества клеток, участвующих во врожденных иммунных ответах, т. е. моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, а также об увеличении производства активных форм кислорода (ROS). 

Серотониновая гипотеза депрессии и иммуная система

   Наиболее известной нейробиологической теорией, объясняющей механизм депрессии, является теория моноаминов, особенно гипотеза серотонина. Серотониновая гипотеза депрессии постулирует, что снижение уровня серотонина может вызвать депрессию. Есть исследования, показывающие, что иммунная система может влиять на серотониновую систему и способствовать снижению уровня серотонина в ЦНС.  Предполагается, что провоспалительные цитокины, такие как IFN-γ, IL-1 или IL-6, продуцируемые активированными иммунными клетками, ответственны за запуск про-депрессивных эффектов за счет индукции индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) - фермент,а участвующего в метаболизме триптофана. IDO активирует кинурениновый путь, вызывая истощение триптофана, что может быть одним из важных факторов, снижающих концентрацию серотонина у пациентов с депрессией. Более того, провоспалительные цитокины также увеличивают экспрессию и активность пресинаптического транспортера серотонина, что приводит к более избыточному обратному захвату нейромедиаторов из синаптического пространства

Препараты для лечения депрессии

    В настоящее время основными лекарствами, используемыми для фармакотерапии депрессии, являются препараты, которые влияют на уровень нейромедиаторов в синаптической щели, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина / серотонина и норадреналина (СИОЗС и СИОЗСН). в качестве противоэпилептических средств (например, ламотриджин, вальпроевая кислота) и антипсихотических средств (включая кветиапин, арипипразол, оланзапин, амисульприд). Помимо известного механизма действия этих препаратов на транспортеры  нейромедиаторов и пре- и постсинаптические рецепторы, расположенные на нейрональной мембране (серотонинергические, дофаминергические, адренергические), считается, что они могут обладать иммуномодулирующими свойствами, которые могут способствовать достижению терапевтического эффекта у пациентов с депрессией также через этот механизм.

Эффективность и эффекты  антидепрессантов 

    Большинство широко используемых в медицинской практике антидепрессивных препаратов сосредоточены на повышении уровня серотонина в синаптической щели, в основном за счет ингибирования обратного захвата серотонина.  Однако важно отметить, что только 50% пациентов реагируют на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а эффективная ремиссия наступает менее чем в 30% случаев. В группе лиц, не ответивших на лечение, замена СИОЗС на другие антидепрессанты, которые также регулируют уровни дофамина и / или норэпинефрина, вызывает ремиссию только у двух третей пациентов.  Это показывает, что должны существовать другие механизмы, вызывающие депрессию, не связанные с уровнями синаптического серотонина или других моноаминов, таких как дофамин и норэпинефрин.

   Мета-анализ основанный на 35 клинических испытаниях, проведенных за более чем 20 лет, показал, что у пациентов, страдающих униполярной депрессией, которые отреагировали на широко известное лечение антидепрессантами, сывороточный уровень TNF-α и IL-6 значительно снизился, в то время как не наблюдалось значительного изменения концентрации С-реактивного пептида до и после лечения. Другой метаанализ, включающий изучение 22 исследований, показал, что уровень IL--1β в сыворотке пациентов значительно снизился после фармакотерапии (СИОЗС, СИОЗСН или ТЦА), уровень  IL-6 незначительно снизился у пациентов, получавших СИОЗС, в то время как уровни FNO-α существенно не изменилось независимо от принимаемого лекарства. После 12-недельной терапии антидепрессантами у 50 пациентов, зафиксировано значительное снижение уровня цитокинов IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, G-CSF, IFN- , также сообщалось об антагонизме рецепторов γ и IL-1. Важно отметить, что снижение уровней этих цитокинов наблюдалось только у пациентов, которые продемонстрировали клинический ответ на лечение. 

   Было показано, что флуоксетин и миртазапин увеличивают экспрессию транспортера  серотонина на поверхности Т-лимфоцитов., что может улучшать обратный захват серотонина, таким образом снижая его концентрацию в среде лимфоцитов и, следовательно, , в то же время снижают их способность к размножению. Иммуномодулирующие свойства флуоксетина также были описаны на животных моделях и на людях. У мышей, получавших флуоксетин, количество Т-лимфоцитов в периферической крови снизилось, но соотношение CD4 + / CD8 + осталось неизменным.  In vitro также наблюдалось снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов у пациентов с депрессией, которые лечились флуоксетином. В другом исследовании не только снижение концентрации провоспалительных цитокинов наблюдалось у 16 ​​пациентов после 6 недель лечения, но также наблюдалось увеличение количества Treg-клеток. 

   Стоит отметить, что у пациентов с депрессией Т-клеточный ответ на митогенную стимуляцию значительно повышен по сравнению со здоровыми людьми, анализ также показал, что у пациентов, получающих  трициклических антидепрессантов , активность лимфоцитов значительно снижается. Несколько исследований показали, что фармакотерапия депрессии также может увеличивать количество и цитотоксическую активность NK-клеток. 

   Повышение уровня BDNF в сыворотке крови пациентов было продемонстрировано уже через 5 недель лечения сертралином и через 6 месяцев после введения венлафаксина. Более того, исследования показывают, что измерение BDNF в сыворотке может коррелировать с уровнем BDNF в центральной нервной системе. 

   Было продемонстрировано, что Т-лимфоциты пациентов, страдающих биполярным расстройством, лечившихся литием или вальпроатом, характеризуются пониженной пролиферативной активностью и повышенной восприимчивостью к апоптозу.

Кетамин

    Кетамин - внутривенный анестетик, влияющий на нейротрансмиссию глутамата, который также использовался при лечении лекарственно-устойчивой депрессии, также модулирует иммунный ответ. В настоящее время нет исследований, показывающих, как кетамин может влиять на иммунную систему пациентов, страдающих аффективными расстройствами. Однако его иммуномодулирующий эффект показан у онкологических больных и пациентов в послеоперационном периоде. Похоже, что низкие дозы кетамина, вводимые парентерально, вызывают временное снижение концентрации TNF-α и IL-6 в крови пациента в послеоперационном периоде. Исследования, проведенные на мононуклеарных клетках периферической крови, взятых у онкологических пациентов, показали, что кетамин может увеличивать соотношение CD4 + / CD8 +, а также процент Treg-клеток. Между тем, исследования на здоровых людях показали, что кетамин может ингибировать дифференцировку клеток Th2, которые отвечают за регулирование гуморальных ответов. Также было показано, что кетамин может проявлять иммунодепрессивный эффект не только за счет снижения синтеза провоспалительных цитокинов или способности лейкоцитов к адгезии и миграции , но также за счет индукции апоптоза. Т-лимфоцитов и ингибирование созревания дендритных клеток, ответственных за презентацию антигена. 

Иммуномодуляторы в лечении депрессии

    Дополнительным аргументом в пользу того, что лечение депрессии может быть эффективным из-за модификации иммунного ответа, являются результаты исследований, проведенных с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов цитокинов, полиненасыщенных жирных кислот или куркумина. Например, было показано, что прием НПВП может уменьшить симптомы депрессии. Ингибитор циклооксигеназы-2 - целекоксиб оказался особенно эффективным. Этанерцепт - растворимый рецептор TNF-α, также снижает симптомы депрессии. Пациенты, страдающие депрессией, получавшие инфликсимаб - антитело против TNF, в течение более длительного периода времени, также получили пользу от терапии с точки зрения улучшения своего психического состояния. Однако , антагонизм TNF не имеет общей эффективности при резистентной к лечению депрессии, но может ослабить  депрессивные симптомы у пациентов с высокими исходными воспалительными биомаркерами (например, высокочувствительным С-реактивным белком). 

   Куркумин - питательное вещество присутствует в растениях семейства имбирных, может также способствовать снижению симптомов депрессии , с его  добавлением к классическому лечению антидепрессантами. , скорее всего , путем ингибирования продуцирования медиаторов воспаления, таких как простагландины, лейкотриены или оксид азота и увеличение концентрации биогенных аминов в головном мозге.