Нечувствительность к глюкокортикоидам , как эндокринный биомаркер депрессии от системного до генетического эффектов.
Глюкокортикоиды ( GC) высвобождаются из надпочечников и связываются с рецепторами, выраженными на периферии и в головном мозге: рецепторами минералокортикоидов (MR) и рецепторами глюкокортикоидов (GR). GC (в первую очередь кортизол у приматов и кортикостерон у грызунов) регулируют физиологические и психологические процессы и выполняют одинаково важные функции во время стресса и в его отсутствие. Нечувствительность к GC, также называемая резистентностью к GC, относится к снижению чувствительности к сигнальным механизмам GC в различных типах тканей и связана с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковым ( HPA ) дефицитом отрицательной обратной связи, при котором кортизол или экзогенные GC относительно неэффективны. в подавлении дальнейшей активации HPA.
Тест подавления дексаметозоном уровня кортизола как маркер депрессии ?
Системная чувствительность к GC может быть проиндексирована с использованием подходов in vivo , включая тест подавления дексаметазона (DST). В DST используется синтетический GC - дексаметазон, который обычно вводят перед сном (например, в 22:00 или 23:00) для подавления высвобождения эндогенного кортизола. Чтобы определить степень подавления, уровень эндогенного кортизола на утро(а) перед введением дексаметазона сравнивают с уровнем на утро после введения. Это сравнение уровней кортизола до и после приема дексаметазона указывает на жизнеспособность отрицательной обратной связи HPA . В 1970-х и 1980-х годах DST активно изучалась как психиатрический диагностический показатель. Более поздние исследования продемонстрировали низкую диагностическую специфичность и чувствительность, а использование категориальной точки отсечения (подавление или отсутствие подавления) ограничивает пользу дексаметозонового теста. Тем не менее, исследования продолжали указывать на то, что у большого процента (30-70%) пациентов с депрессией от умеренной до тяжелой степени наблюдается нечувствительность к глюкокортикоидам при DST или других тестов. Более поздние исследования с более низкими дозами (0,25–0,50 мг) демонстрируют, что DST можно анализировать непрерывно с индивидуальными различиями в чувствительности, связанными с тяжестью депрессии. Следует отметить, что биодоступность и скорость метаболизма дексаметазона являются факторами, определяющими результаты DST, а более низкие концентрации дексаметазона в плазме наблюдались у пациентов с депрессией .
Изменение негативной памяти после введения кортизола
Известно, что глюкокортикоиды оказывают мощное, но переменное влияние на память. GC иногда улучшают формирование памяти и ухудшают рабочую память и извлечение уже сохраненных воспоминаний. Недавние результаты также показывают, что стресс, отчасти из-за повышения GC, может улучшить память о событиях, которые происходят в то же время или в том же контексте, что и стрессор, но может подавлять память на несвязанную информацию. Соответственно, влияние GC на память часто наиболее заметно, когда оно связано с эмоциональным возбуждением. Влияние острых эффектов глюкокортикоидов на память обычно изучается в неклинических популяциях, но появляется все больше данных, свидетельствующих об измененных эффектах GC при расстройствах, связанных со стрессом (синдром посттравматического стрессового расстройства и депрессия), иногда с нормализацией функции при разовомприеме глюкокортикоидов. У молодых взрослых пациентов однократное введение флудрокортизона (агонист МR) или двухдневное лечение дексаметазоном (агонист GR) нормализует измененную функцию памяти при депрессии, что может быть связано с прямой стимуляцией кортикостероидных рецепторов или снижением циркулирующего кортизола, поскольку и дексаметазон, и флудрокортизон подавляют кортизол. Исследования с введением кортизола (т.е. гидрокортизона) могут помочь распутать эти альтернативные интерпретации, учитывая повышенный уровень циркулирующего кортизола, и предположить, что резко повышенный уровень кортизола может нормализовать эмоциональную память.
Отсутствие чувствительности к кортизолу предсказывает тяжесть депрессии и более низкий уровень кортизола в течение дня, причем, модели на животных предполагают, что измененные эффекты глюкокортикоидов на нейропластичность имеют первостепенное значение при депрессии. Результаты исследований также свидетельствуют о том, что системная нечувствительность к кортизолу связана с предвзятостью негативной памяти и ее облегчением при однократном введении кортизола. Эти новые когнитивные открытия связывают воедино знания об эндокринной и психологической дисфункции при депрессии и предполагают, что усиление сигнала кортизола может быть полезным для восстановления когнитивных функций у людей с нечувствительностью к кортизолу.
Исследования на грызунах показали, что предшествующая история жизни организма является мощным фактором, определяющим влияние стресса и глюкокортикоидов на обучение и нейропластичность. Например, взрослые крысы с низким уровнем материнской заботы в анамнезе склонны к обучению в контексте с повышенным уровнем глюкокортикоидов , тогда как взрослые крысы с историей высокого уровня материнской заботы имеют склонность к обучению, когда уровень GC не повышен. Более того, более низкие уровни материнской заботы в анамнезе связаны с нарушением долговременной потенциации ( LTP) в срезах гиппокампа взрослых грызунов, которое нормализуется кортикостероном. И наоборот, кортикостерон снижает LTP в срезах гиппокампа грызунов с более высоким уровнем материнской заботы. Эти данные на грызунах позволяют предположить, что ранний неблагоприятный уход связан со смещением кривой доза-реакция, при которой синаптическая нейропластичность недостаточна на исходном уровне и нормализована GC. В дополнение к влиянию на пластичность, ранняя аверсивная забота у грызунов изменяет пожизненное функционирование оси HPA. Известно, что у пациентов с депрессией, перенесших неблагоприятные события в анамнезе, чаще наблюдается нарушение регуляции HPA, чем у пациентов с депрессией без неблагоприятных обстоятельств. Кроме того, жестокое обращение в детстве (особенно эмоциональное насилие) предсказывает возникновение депрессии и негативных когнитивных искажений. Исследователи предполагают, что введение экзогенного кортизола подавляет эндогенную нечувствительность к глюкокртикоидам в нервных тканях и, таким образом, временно нормализует нейрокогнитивную функцию. Преимущество использования гидрокортизона заключается в его идентичности с эндогенным гормоном кортизолом и, как следствие, способности выявлять изменения в передаче сигналов эндогенного гормона.
Представленные в этой заметке данные подтверждают исследования, предполагающие, что терапевтические средства, нацеленные на передачу сигналов кортизола, перспективны в качестве антидепрессантов. К сожалению, постоянно повышать уровень кортизола путем введения самого стероидного кортизола неэффективно по целому ряду причин, включая пагубные последствия хронически высоких уровней циркулирующего кортизола. Однако краткосрочное лечение кортизолом и агонистами кортикостероидов показало положительный эффект при депрессии и посттравматическом стрессовом расстройстве. Особенно многообещающими могут быть терапевтические средства, нацеленные на механизмы, лежащие в основе измененного клеточного ответа на кортизол, такие как экспрессия гена FKBP5 , который кодирует белок, регулирующий функцию GR. Будущие исследования терапевтических средств, направленных на передачу сигналов кортизола, должны выявить людей с нечувствительностью к GC, которые могут реагировать на эти терапевтические средства иначе, чем пациенты без нечувствительности к GC.
Использование DST в клинической психиатрии потеряло популярность . Дексаметазон в первую очередь является агонистом GR, практически не действующим на минералокортикоидные рецепторы (МR), а гематоэнцефалический барьер относительно непроницаем для однократной дозы дексаметазона (хотя проницаемость увеличивается при повторных дозах) Немногим людям не удается подавить кортизол обычными дозами (например, 1 мг) . Тем не менее, DST с использованием более низких доз (например, 0,25 и 0,5 мг) подавляют кортизол, но оставляют больше возможностей для изменчивости реакции кортизола. Необходимы исследования по стандартизации DST с низкими дозами, что позволит использовать его в исследованиях и клинических условиях. Ценность DST, вероятно, заключается не в качестве прокси для клинического диагноза, а в его способности идентифицировать людей, у которых измененная передача сигналов кортизола играет роль в их депрессивном заболевании. Исследования предполагают, что чувствительность к GC и раннее неблагоприятное воздействие должны быть изучены как релевантные показатели для персонализации лечения депрессии.
Добавить комментарий