Финголимод является эффективным пероральным препаратом для лечения рассеянного склероза с ремиттирующим течением (RRMS). Финголимод является структурным аналогом сфингозина и в основном действует как функциональный антагонист рецепторов сфингозин-1-фосфата 1 (S1P1). Финголимод является функциональным антагонистом четырех из пяти рецепторов S1P (а именно S1P1, S1P3, S1P4 и S1P5 ). Рецепторы S1P1 и S1P3 экспрессируются на сердечных миоцитах, на которых финголимод способствует активации связанных с G-белком каналов внутреннего выпрямления (GIRK). Хотя рецепторы S1P3 участвуют в индуцированном финголимодом снижении частоты сердечных сокращений, ранее было показано, что новый модулятор рецепторов S1P - сипонимод (BAF312) (который влияет на S1P1 и S1P5, но не на S1P3), вызывает снижение частоты сердечных сокращений. Впоследствии было обнаружено значительное участие рецепторов S1P1 в этом снижении частоты сердечных сокращений. Фактически уровни экспрессии рецепторов S1P1 выше в кардиомиоцитах, чем рецепторов S1P3. Кроме того, полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) при связывании рецепторов S1P1 и фосфорилированного финголимода является низкой по сравнению с рецепторами S1P3. Напротив, не сообщалось о клинических неблагоприятных эффектах на сердечный ритм при использовании селективного модулятора рецептора S1P1, амиселимода (MT-1303). Амиселимод демонстрирует более низкую активацию каналов GIRK на сердечных миоцитах по сравнению с финголимодом. .
В целом более вероятно, что рецепторы S1P1 на сердечных миоцитах играют ключевую роль в снижении частоты сердечных сокращений, по крайней мере, в отношении финголимода. Лейкоциты в основном состоят из нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, и эти типы клеток также экспрессируют подтипы рецепторов S1P, включая рецепторы S1P5. Снижение циркулирующих лимфоцитов и моноцитов из-за лечения финголимодом или сипонимодом затрагивает рецепторы S1P1. Однако, влияние финголимода на циркулирующие нейтрофилы слабое, а рецепторы S1P4 и S1P1 являются основными подтипами рецепторов S1P в нейтрофилах.
Степень снижения лимфоцитов после лечения финголимодом (основной эффект) можно предсказать путем оценки влияния степени на частоту сердечных сокращений (побочный эффект). Финголимод фосфорилируется in vivo и связывается с рецепторами S1P1 на лейкоцитах, особенно на лимфоцитах, что удерживает лимфоциты во вторичной лимфоидной ткани. Следовательно лимофпения в периферической крови индуцируется и поддерживается в устойчивом состоянии через месяц после начала лечения. Кроме того, финголимод имеет другие побочные эффекты, например снижение частоты сердечных сокращений, которое может проявляться из-за активации рецептора S1P1 на кардиомиоцитах. Поэтому при первоначальном введении финголимода у пациентов при поступлении в стационар наблюдают за появлением чрезмерного снижения частоты сердечных сокращений или аномальной аритмии. Таким образом, можно получить информацию о частоте сердечных сокращений в течение нескольких часов после лечения финголимодом. Таким образом, рецепторы S1P1 также участвуют в развитии лейкопении через финголимод.
Финголимод связывается с рецепторами S1P1, которые интернализуются посредством повторяющейся стимуляции финголимодом. Без лечения финголимодом рецепторы S1P1 на лимфоцитах естественным образом интернализуются высокой концентрацией физиологического лиганда (т.е. S1P) в крови и эфферентной лимфе. Однако, поскольку интернализация рецепторов S1P1 обратима, экспрессия рецепторов S1P1 восстанавливается во вторичной лимфоидной ткани (например, лимфатических узлах), в которых концентрация S1P имеет низкую плотность. Когда лимфоциты мигрируют из вторичной лимфоидной ткани в эфферентную лимфу, они используют градиент плотности S1P между вторичной лимфоидной тканью (низкая концентрация) и эфферентной лимфой (высокая концентрация). Напротив, при лечении финголимодом концентрация финголимода высока во вторичной лимфоидной ткани, что индуцирует интернализацию рецептора S1P1 на лимфоцитах и препятствует миграции лимфоцитов в эфферентную лимфу. Таким образом, финголимод удерживает лимфоциты во вторичной лимфоидной ткани, и сниженное количество лимфоцитов сохраняется в крови, в отличие от кардиальных миоцитов. Тем не менее, существует временной лаг между снижением частоты сердечных сокращений и количеством лимфоцитов, независимо от механизма, индуцируемого финголимодом через рецепторы S1P1. Гипотеза об этом основана на обнаружении того, что снижение частоты сердечных сокращений под действием финголимода, как сообщается, вызывается клетками синусового узла в сердечных миоцитах .
Поскольку организм содержит множество вторичных лимфоидных тканей, время распределения финголимода может различаться в каждой вторичной лимфоидной ткани. Кроме того, обычное состояние циркулирующих лимфоцитов и наличие большего количества лимфоцитов могут влиять на вероятность того, что финголимод столкнется с рецепторами S1P1 на лимфоцитах. Таким образом, хотя снижение количества периферических лимфоцитов начинается на ранней стадии, аналогично влиянию на клетки синусового узла (которые меньше по количеству и существуют в виде цельного органа), может потребоваться время, чтобы достичь устойчивого снижения количества лимфоцитов. вызванные лечением финголимодом. На самом деле количество лимфоцитов в крови постепенно снижается в зависимости от дня и достигает стабильного уровня.
Лимфопения после лечения финголимодом является желаемым исходом терапии рассеянного склероза , однако , возможно, что чрезмерное снижение лимфоцитов увеличивает риск развития инфекции. Поэтому необходим маркер, который может предсказать чрезмерное снижение лимфоцитов после лечения финголимодом. Ранее пациенты с низким числом лимфоцитов до лечения финголимодом и женщины с недостаточным весом были склонны к лимфопении после лечения финголимодом, поэтому следует учитывать риск чрезмерной лимфопении при назначении финголимода женщинам с недостаточным весом.
Добавить комментарий