Норэпинефрин важен для пробуждения наряду с низким уровнем мелатонина и аденозина (в отличие от высокого).
Глутамат важен для регулирования продолжительности сна
Орексин регулирует уровни многих нейромедиаторов, участвующих в бодрствовании, включая норэпинефрин.
Мелатонин
Терминология
Мелатонин — это консервативный индольный медиатор - гормон, играющий важную роль не только в регуляции цикла "сон - бодрствование. Его выработка вне шишковидной железы, особенно в желудочно-кишечном тракте, подробно рассмотрена в работах разных исследователей (Acuña-Castroviejo, Darío, et al.2014). Широко распространено мнение, что содержание мелатонина в кишечнике на порядки превышает содержание в шишковидной железе. Однако критическая оценка Кеннауэя ставит под сомнение догму «кишечник - шишковидная железа» по методологическим соображениям (Kennaway, David J. et. al., 2023), в то время как обзор в журнале Biofilms and Microbiomes, подготовленный Циммерманном и др., исследует взаимосвязь микробов и мелатонина у человека (Zimmermann, Petra, et al., et.al., 2024).
Хронотерапия - оптимизация времени суток для применения антиаритмических/противосудорожных препаратов; в онкологии – выбор оптимального времени для химио-/лучевой терапии (концептуально).
Биосинтез
У млекопитающих L-триптофан:
- гидроксилируется до 5-гидрокси-L-триптофана (TPH1 в кишечнике),
- декарбоксилируется до серотонина (DDC),
- ацетилируется AANAT до N-ацетилсеротонина (NAS)
- O-метилируется ASMT до мелатонина.
AANAT классически является лимитирующим фактором в пинеалоцитах, хотя контекст ткани имеет значение (например, сетчатка/внешишковидные компартменты).
Катаболизм
Системно мелатонин подвергается множественным катаболическим путям:
- (1) опосредованное CYP1A2 6-гидроксилирование с последующим сульфатированием или глюкуронидацией,
- (2) прямая конъюгация с помощью UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT)
- (3) окислительное расщепление с помощью индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), в результате чего образуются N-ацетил-5-метоксикинурамин и муравьиная кислота — последняя является токсичным побочным продуктом. 6-сульфатоксимелатонин в моче остается стандартным циркадным биомаркером в клинической хронобиологии
Рецепторы
MT1/MT2 (GPCR). Мелатонин взаимодействует с двумя высокоаффинными GPCR, MT1 (MTNR1A) и MT2 (MTNR1B), которые преимущественно связываются с Gi/o и снижают уровень сАМP, в то время как контекстно-зависимо модулируют MAPK/ERK, PLC/Ca 2+ , PI3K/Akt и, для MT2, cGМP (Okamoto, Hiroyuki H., et al., 2024). «MT3»/NQO2. Так называемый низкоаффинный сайт связывания мелатонина MT3 соответствует NQO2 (хинонредуктазе 2), цитозольному флавоферменту, а не мембранному рецептору. В тканях с отсутствием NQO2 отсутствует это связывание, и в настоящее время считается, что NQO2 является ферментом, связывающим мелатонин, с потенциальной, но неподтвержденной физиологической значимостью для передачи сигналов мелатонина. Рецепторы мелатонина (в частности, MT2) присутствуют в сосудистой системе человека и ткани левого желудочка, что согласуется с антиишемическими, антиоксидантными и потенциальными антиаритмическими эффектами, описанными в экспериментальной кардиологии.
Мелатонин как вспомогательное средство: архитектура сна — да; прямая противосудорожная эффективность — неоднозначна при различных синдромах. Сердечно-сосудистая и онкостатическая ниши перспективны, но зависят от показаний, а дозировка и взаимодействия требуют контроля со стороны врача
Динамика
Уровни мелатонина меняются в течение дня и ночи, что помогает регулировать циркадные ритмы в организме . Уровни мелатонина высокие ночью (во время сна) и низкие днем (во время бодрствования) регулируются супрахиазматическим ядром гипоталамуса, реагирующим на количество света в окружающей среде. Таким образом, чем темнее снаружи тела, тем больше в нем мелатонина.
Микробиота и мелатонин
Двунаправленный диалог микробиоты и хозяина регулирует судьбу триптофана среди серотонина, кинуренинов и индолов, тем самым формируя транскрипционные программы энтерохромаффинных клеток (EC) (TPH1/SERT) и биосинтез мелатонина. Короткоцепочечные жирные кислоты стимулируют выработку серотонина в толстой кишке через TPH1 в EC-клетках. Эти клетки можно рассматривать как хемосенсоры, передающие микробные метаболиты внешним афферентам (Bellono, Nicholas W., et al. 2017). В литературе подчеркивается микробный контроль производства мелатонина хозяином посредством сигналов врожденного иммунитета (например, MyD88) и регуляции AANAT , в то время как всеобъемлющие обзоры подчеркивают двустороннюю связь микробиоты и мелатонина (Iesanu, Mara Ioana, et al., 2022).
Дофамин
Дофамин - нейромедиатор, который наиболее известен своей ролью в регуляции двигательной функции, а также его истощением во время болезни Паркинсона, что приводит к двигательной дисфункции. Дофамин (базальные ганглии), кажется, регулирует состояния сна и бодрствования и помогает контролировать фазы сна . Дофамин может снижать уровень мелатонина, частично отвечающий за сонливость, которая может в значительной степени способствовать пробуждению ото сна
Ацетилхолин
Ацетилхолин (ACh) - нейромедиатор, который часто связан с активацией мышц, но также участвует в холинергической системе, что приводит к ингибирующим действиям. Наиболее важные нейроны ACh, которые участвуют в цикле сна-бодрствования, расположены в мосту и базальной части переднего мозга. Было замечено, что нейроны ACh в этих областях очень важны для инициации быстрого сна. Также было замечено, что уровни ACh максимальны во время быстрого сна и бодрствования.
Серотонин
Серотонин - нейромедиатор, который обычно ассоциируется с депрессией (или с ней связан недостаток серотонина). Серотонин вырабатывается почти исключительно в ядрах шва (Raphe) . Серотонин оказывает такое же влияние на цикл сна и бодрствования, что и норадреналин. Серотонин помогает поддерживать возбуждение и реакцию коры, а также подавляет быстрый сон.
Норэпинефрин
Норэпинефрин может действовать как нейротрансмиттер и как гормон. Вероятно, он наиболее известен как гормон стресса и один из основных компонентов реакции «беги или сражайся» . Активность норэпинефринов в locus coruleus (LC) является наиболее важной в отношении цикла сна-бодрствования. Это одна из основных областей пробуждения от сна. Повышенный уровень норэпинефрина также уменьшает фазу быстрого сна.
Глутамат
Глутамат - самый распространенный нейротрансмиттер в головном мозге и главный возбуждающий нейромедиатор. Интересно, что он также предшественник гамма - аминомаслянной кислоты , который является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге Глутамат участвует в различных сферах цикла сна и бодрствования. Считается, что глутаматергический вход в оральную часть ретикулярной формации моста (PnO) регулирует продолжительность сна . Также было замечено, что глутаматергические входы в заднюю гипоталамическую область (PH-TMN) помогают регулировать как быстрый сон, так и бодрствование.
Гамма - аминомаслянная кислота
Гамма - аминомаслянная кислота ( ГАМК) является одним из наиболее распространенных нейромедиаторов в головном мозге и обычно отвечает за ингибирование. Высвобождение ГАМК часто рассматривается как способ выключения или подавления регуляции нейронов. Одной из основных областей, в которых ГАМК участвует в цикле сна и бодрствования, является задний гипоталамус (PH). Известно, что стимуляция нейронов в PH способствует бодрствованию. Было замечено, что повышенный уровень ГАМК в этой области способствует засыпанию/
Кортикотропин - релизинг гормон
Кортикотропин-рилизинг-гормон - это пептидный гормон, участвующий в реакции на стресс. Было показано, что инъекции CRH способствуют бодрствованию и подавляют медленный и быстрый сон
Кортизол
Кортизол - это стероидный гормон, который часто высвобождается в ответ на стресс. Также предполагалось, что нарушение регулярного производства кортизола может вызвать бессонницу . Кортизол вырабатывается надпочечниками и помогает организму поддерживать гомеостаз.
Релизинг фактор гормона роста
Основная деятельность GHRH заставляет переднюю долю гипофиза выделять гормон роста. Он также способствует медленноволновому сну. Когда производство GHRH увеличивается, медленноволновой сон усиливается.
Аденозин
Аденозин - ингибирующий нейромедиатор ( нейропептид) , участвующий в улучшении сна. После пробуждения , уровень аденозина в мозгу начинает накапливаться в течение дня, заставляя человека становиться все более и более сонными. На протяжении всей истории люди пытались бороться с этим, принимая антагонисты аденозина (которые блокируют участки, где аденозин обычно связывается в головном мозге). Наиболее распространенным из антагонистов аденозина является кофеин.
Орексин
Орексин - нейромедиатор ( нейропетид) , который связан с возбуждением и бодрствованием и почти исключительно продуцируется в гипоталамусе. Было показано, что наиболее распространенный тип нарколепсии вызван потерей орексина в результате разрушения клеток, продуцирующих орексин. Считается, что орексин отвечает за регулирование многих различных систем, связанных со сном, и стабилизацию состояний как бодрствования, так и сна. Некоторые из систем, регулируемых орексином, - это системы дофамина, норэпинефрина, гистамина и ацетилхолина. Также считается, что система орексина отвечает за интеграцию различных влияний, таких как метаболизм, циркадный ритм и недосыпание, чтобы решить, в каком состоянии тело должно находиться (спит или бодрствует).
Литература
Acuña-Castroviejo, Darío, et al. "Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions." Cellular and molecular life sciences 71.16 (2014): 2997-3025.
Bellono, Nicholas W., et al. "Enterochromaffin cells are gut chemosensors that couple to sensory neural pathways." Cell 170.1 (2017): 185-198.
Iesanu, Mara Ioana, et al. "Melatonin–microbiome two-sided interaction in dysbiosis-associated conditions." Antioxidants 11.11 (2022): 2244.
Kennaway, David J. "The mammalian gastro‐intestinal tract is a NOT a major extra‐pineal source of melatonin." Journal of pineal research 75.4 (2023): e12906.
Okamoto, Hiroyuki H., et al. "Melatonin receptor structure and signaling." Journal of pineal research 76.3 (2024): e12952.
Zimmermann, Petra, et al. "Microbial melatonin metabolism in the human intestine as a therapeutic target for dysbiosis and rhythm disorders." npj Biofilms and Microbiomes 10.1 (2024): 139.
Добавить комментарий