Влияние инфекционных заболеваний матери во время беременности на развитие аутизма у ее ребенка

Генетика

Какую роль играет генетическая предрасположенность матери в развитие аутизма у ребенка?

Материнская иммунная активация (МIА) проявляет свои нейропатологические последствия только у лиц с генетической предрасположенностью. Результаты нескольких исследовательских когорт подчёркивают, что ASD может иметь значительную генетическую составляющую: оценки степени наследуемости варьируются от 50 % при использовании модели Кокcа до уровня 83–97 % с использованием моделей пороговой предрасположенности (Sandin S.,et.al., 2017).

Мутации какого гена способствуют нарушениям социального поведения?

В эксперименте на животных было показано, что материнские стрессовые факторы материнской иммунной активации (MIA) приводят к нарушениям социального поведения у потомства мышей только при наличии мутаций гена TSC2, ассоциированных с аутистическим расстройством спектра (ASD) (Ehninger D., et.al., 2012).

Экология

Могут ли факторы внешней среды стать причиной аутизма?

Исследования близнецов показали переменную, но неполную конкордантность среди монозиготных близнецов, что указывает на участие как генетических, так и экологических факторов в развитии расстройств аутистического спектра (Hallmayer J.,et.al., 2011).

Инфекция

Почему несмотря на высокую частоту инфекций у беременных женщин всего лишь у 1% детей развивается расстройство аутистического спектра?

Несмотря на то, что частота инфекций во время беременности оценивается примерно в 64 %, лишь около 1 % детей в дальнейшем развивают расстройство аутистического спектра (Atladóttir H., et.al., 2010).

Какое влияние оказывают разные инфекции матери на поражения плода в первом и втором триместрах беременности?

В ходе датского когортного исследования новорождённых было выявлено наличие ассоциации между расстройством аутистического спектра и вирусной инфекцией матери в первом триместре беременности, а также бактериальной инфекцией во втором триместре. Это позволяет предположить, что природа патогена может играть важную роль (Atladóttir H.et.al., 2010). 

Мать

Можно ли сказать , что реакция матери во время беременности на инфекцию более важна для потомства, чем вызвавший ее инфекционный агент?

Показано, что реакция матери в процессе воспаления при беременности играет более критичную роль, чем сам инфекционный агент ( патоген). Кроме того, материнская инфекция может оказывать смешивающее влияние на постнатальное поведение матери, что, в свою очередь, может влиять на фенотип потомства.

О чем говорит «модель предварительной активации/многократного воздействия», касающаяся этиологии аутизма?

«Модель предварительной активации/многократного воздействия», постулирует, что фактор MIA выступает в роли инициатора, для проявления симптомов ASD требующего значительного генетического вклада и дополнительных экологическихфакторов (Ji-Xu A., Angela V., 2020).

К чему может привести сочетание материнской иммунной активации с постнатальным стрессом?

Исследования на животных моделях, в которых МIА сочеталась с постнатальным стрессом, выявили синергетическое влияние на нарушения «предпоставленной коррекции реакции» (PPI) и активацию микроглии, что поддерживает так называемую модель «два удара» (“two-hit” model) (Giovanoli S.,et.al., 2013). Тем не менее, учитывая раннее начало развития ASD, вторичные экологические факторы риска, возникающие в период дородового или перинатального развития, могут играть более значимую роль, и изучение их взаимодействия с материнскими инфекциями в период вынашивания (MIA) .

Воспаление

Какую роль играет провоспалительный фенотип матери во время беременности в появлении у ее потомства аутизма?

Исследования на животных в области материнской иммунной активации (MIA) выявили выраженный про-воспалительный фенотип, который ассоциируется с нарушениями коммуникативных функций и стереотипными поведенческими реакциями. Исследования транскриптомного профиля и профилирования цитокинов у людей с расстройством аутистического спектра (ASD) также выявили состояние дисрегуляции иммунной системы и повышенный уровень проинфламаторных цитокинов. 

Способен ли IL-6 проникать через плаценту?

Более прямой механизм может заключаться в том, что интерлейкин-6 (IL-6) проникает через плаценту и попадает в фетальную циркуляцию. Однако, способность цитокинов проникать через плаценту до сих пор остаётся предметом споров. Хотя некоторые исследования показали, что радиоактивномеченный IL-6 способен проникать через плаценту крыс, а также что IL-6 транспортируется через человеческую плаценту в экспериментах *ex vivo* , в то время как другие исследователи выявили незначительный транспорт  (Atladóttir H., et.al., 2010).

Генетика и материнская иммунная активация

Какие гены ассоциируются с аутизмом, шизофренией и особенностями материнской иммунной активации?

Экспрессия мутантных форм гена человека disrupted-in-schizophrenia 1 (mhDisc1) или гена disrupted in schizophrenia 1 (Disc1) с мутацией L100P - которые ассоциируются с аутизмом и шизофренией — продемонстрировала синергетическое взаимодействие с низкими дозами МIА (модель материнского воздействия) в отношении социальных и когнитивных нарушений, уменьшения объёма миндалины и повышения уровня интерлейкина-6 (IL-6) у мышей. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что взаимодействия между генами и МIА могут объяснять неполную пенетрантность при ASD (Hsiao E, et.al., 2013).

Какие гены взаимодействуя с материнской иммунной активации в то же время не воспроизводят все основные симптомы аутизма?

Две категории генов, которые взаимодействуют с MIA, включают факторы восприимчивости, которые при одиночном воздействии не воспроизводят все ключевые симптомы аутизма (такие как ген FMRP-трансляционного регулятора 1 (FMR1) и ген метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2)), а также гены, связанные с иммунной системой и ассоциированные с ASD, включая ген человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и ген фосфатазы и гомолога тензина (PTEN).

Почему сочетание вариаций числа копий с инфекцией материи во время беременности способны вызвать тяжелые формы аутизма?

 У тех пациентов, у которых выявлены вариации числа копий генов и имеется анамнез инфекции у матери, наблюдаются более тяжёлые нарушения коммуникативных навыков и поведенческих повторяющихся паттернов, что указывает на взаимодействие между генетической предрасположенностью и перинатальным иммунным воздействием. Однако это не обязательно свидетельствует о взаимодействии, поскольку их эффекты могут быть независимыми и аддитивными, а не синергетическими (Mazina V.,et.al., 2015).

Литература

Aaltonen R., Heikkinen T., Hakala K., Laine K., Alanen A. Transfer of proinflammatory cytokines across term placenta. Obstet. Gynecol. 2005;106:802–807

Atladóttir H.O., Thorsen P., Schendel D.E., Østergaard L., Lemcke S., Partner E.T. Association of hospitalization for infection in childhood with diagnosis of autism spectrum disorders: A Danish cohort study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2010;164:470–477.

Ehninger D., Sano Y., de Vries P.J., Dies K., Franz D., Geschwind D.H., Kaur M., Lee Y.-S., Li W., Lowe J.K., et al. Gestational immune activation and Tsc2 haploinsufficiency cooperate to disrupt fetal survival and may perturb social behavior in adult mice. Mol. Psychiatry. 2012;17:62–70

Giovanoli S., Engler H., Engler A., Richetto J., Voget M., Willi R., Winter C., Riva M.A., Brobech P., Schedlowski M. Stress in puberty unmasks latent neuropathological consequences of prenatal immune activation in mice. Science. 2013;339:1095–109

Ji-Xu, Antonio, and Angela Vincent. "Maternal immunity in autism spectrum disorders: Questions of causality, validity, and specificity." Journal of clinical medicine 9.8 (2020): 2590.

Hallmayer J., Cleveland S., Torres A., Phillips J., Cohen B., Torigoe T., Miller J., Fedele A., Collins J., Smith K., et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch. Gen. Psychiatry. 2011;68:1095–1102.

Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T., Codelli J.A., Chow J., Reisman S.E., Petrosino J.F. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013;155:1451–1463.

Mazina V., Gerdts J., Trinh S., Ankenman K., Ward T., Dennis M.Y., Girirajan S., Eichler E.E., Berniner R. Epigenetics of autism-related impairment: Copy number variation and maternal infection. J. Dev. Behav. Pediatr. JDBP. 2015;36:61–67.

Sandin S., Lichtenstein P., Kuja-Halkola R., Hultman C., Larsson H., Reichenberg A. The Heritability of Autism Spectrum Disorder. JAMA. 2017;318:1182–1184.