Влияние интерлейкинов на эритроциты и тромбоциты

  Сложные взаимодействия существуют между цитокинами, и , как известно, семейство интерлейкинов играет фундаментальную роль в воспалении. Особенно циркулирующие IL-1β, IL-6 и IL-8 не регулируются при системных и хронических процессах воспаления. Гиперкоагуляция является важной отличительной чертой воспаления, и эти цитокины вовлечены в аномальное образование сгустка, патологию эритроцитов и гиперактивацию тромбоцитов. Кроме того,  эти три цитокины имеют известные рецепторы на тромбоцитах.  Хотя эти цитокины всегда не регулируются при воспалении, мы не знаем, как отдельные цитокины воздействуют на структуру эритроцитов и тромбоцитов и какие параметры вязкоупругого сгустка изменяются при этом.

  Эффекты IL-1, IL-6 и IL-8 на низких физиологических уровнях, характерных для хронического воспаления, можно изучать с помощью сканирующей электронной микроскопии и тромбоэластографии.  Все три интерлейкина приводят к тому, что вязкоупругие свойства демонстрируют  повышенную гиперкоагуляцию цельной крови и патологию как эритроцитов, так и тромбоцитов. Наиболее выраженные изменения были отмечены, когда все три цитокины вызывали гиперактивацию и распространение тромбоцитов. Структура эритроцитов была особенно затронута в присутствии IL-8, где морфологические изменения напоминали те, которые обычно наблюдаются при эриптозе (запрограммированная гибель клеток). Можно полгать, что эритроциты и тромбоциты особенно чувствительны к наличию цитокинов и являются отличными показателями здоровья. 

   IL-1β, IL-6 и IL-8 присутствуют в цельной крови и поддаются измерению (в pg.mL -1 ) при большинстве системных воспалительных процессах. Важный признаком системного воспаления является патологический потенциал коагуляции и гиперкоагуляция, которые  также находятся в (большинстве) состояний воспаления. Провоспалительные цитокины способны активировать систему коагуляции, а также играют важную роль в подавлении важных физиологических антикоагулянтных путей. Система коагуляции в первую очередь срабатывает в ответ на повреждение эндотелия, что позволяет воздействовать факторами свертывания крови на внесосудистые ткани. У здоровых людей гемостаз тесно регулируется несколькими антикоагулянтными механизмами, которые уравновешивают прокоагулянтные силы и таким образом предотвращают несвоевременное свертывание сосудов.  Провоспалительные цитокины и хемокины могут влиять на все пути коагуляции. 

   Рецептор 1 интерлейкина 1 (IL1R1) и его лиганд IL1β не регулируются при сердечно-сосудистых заболеваниях и инфекциях Известно также, что IL-1β присутствует в аутоиммунных состояниях и способствует развитию ряда хронических заболеваний, включая атеросклероз и диабет 2 типа.  IL-1α и IL-1β имеют природный антагонист IL-1Ra и оба связываются с одной и той же молекулой рецептора, рецептором 1 IL-1. "Взрывы" IL-1β участвуют в острых приступах системного или местного воспаления, а также в инфаркте миокарда или инсульте  .  IL-1β также играет значительную роль в воспалении, вызванном Helicobacter pylori. 

   Эритроциты не имеют сайта связывания с рецептором IL-1, но тромбоциты экспрессируют рецептор IL-1 и отвечают на IL-1; и, например, при созревании тромбоцитов тромбы могут накапливать IL-1β. 

     IL-6 является многофункциональным цитокином, который регулирует иммунный ответ, гемопоэз, реакцию острой фазы, воспаление  и центральную нервную систему. Его экспрессия высока и временно не регулируется почти во всех патофизиологических воспалительных состояниях, а также при аутоиммунных заболеваниях. Транс-сигнализация IL-6 также критически участвует в поддержании болезненного состояния, способствуя переходу от острого к хроническому воспалению.  IL-6 проявляет свою биологическую активность через две молекулы: IL-6R (рецептор IL-6) и связанный с мембраной β-рецептор гликопротеин 130 (gp130) . Трансдукция сигнала опосредуется gp130, а также транс-сигнализацией, где IL-6 связывается с растворимыми формами IL-6R (sIL-6R). Эти агонистические комплексы IL-6 / sIL-6R в принципе могут активировать все клетки благодаря равномерной экспрессии gp130 (который присутствует во всех клетках). "Отдыхающие" тромбоциты также экспрессируют gp130 на своих мембранах, и в присутствии IL-6 (продуцируемого стрессовыми эндотелиальными клетками) происходит транс-сигнализация IL-6, происходящая от тромбоцитов, и может иметь решающее значение для развития воспаления в поврежденном сосуде и в активности тромбоцитов. 

   IL-8 также является известным циркулирующим воспалительным цитокиномМакрофаги и другие типы клеток, такие как эпителиальные клетки, клетки гладких мышц дыхательных путей и эндотелиальные клетки, продуцируют IL-8. На поверхностной мембране имеется множество рецепторов, способных связывать IL-8; наиболее часто изучаемыми типами являются серпентиновые рецепторы G-белка, связанные с CXCR1 и CXCR2 Тромбоциты могут иметь рецепторы IL-8, и было обнаружено, что IL-8-зависимая активация "промытых" тромбоцитов может происходить, что приводит к прокоагулянтной активности. Можно полагать, что IL-1β, IL-6 и IL-8 индивидуально вызывают изменения в профилях коагуляции и тромбоцитах из-за их связывания с тромбоцитами; но , что  IL-6 может проявлять наибольшее влияние на эритроциты из-за того, что он имеет универсальный сайт связывания на всех клетках, включая эритроциты. IL-6 в первую очередь участвует в повышении регуляции тканевого фактора, который вызывает инициацию коагуляции. IL-1β негативно регулирует тромбомодулин и, следовательно, вызывает дефекты антикоагулянтных белков, особенно нарушая активацию белка C. Активация белка C (у здорового человека) является важным шагом на пути антикоагулянта. Во время присутствия IL-1, как видно при воспалении, он действует как прокоагулянт, снижая активность белка С. У здорового человека тромбомодулин обладает противовоспалительной активностью, и пониженная регуляция из-за IL-1β ухудшает этот защитный эффект. IL-8 способствует прокоагулянтной активности, вызывая активацию тромбоцитов . В эксперименте с добавлением IL-1, IL-6 и IL-8 в цельной крови , тромбоциты были гиперактивированы, демонстрировали выраженное распространение и собирались вместе. Они также были тесно связаны и прикрепляли свои псевдоподии к мембранам эритроцитов. У тромбоцитов есть рецепторы для всех трех интерлейкинов, однако, IL-6, единственный из трех, который фактически имеет рецептор на эритроцитах; так как в принципе он активирует все клетки благодаря равномерной экспрессии gp130. Однако,  добавление IL-8 продемонстрировало не только наиболее выраженное влияние на параметрыкоагуляции , а также вызвало , то некоторые эритроциты подверглись эприптозу. Другие 2 цитокина не оказали значительного влияния на структуру эритроцитов. Большинство мембран эритроцитов в присутствии IL-8 показали патологические изменения мембран. 

   Эриптоз - это запрограммирванная гибель эритроцитовХарактеризуется "усадкой" клеток, блеббингом клеточных мембран и фосфолипидным скремблированием клеточных мембран ; и этот процесс  включает COX, PGE 2 , церамид и активацию кальпаина. Все эти биохимические изменения внутри клетки приводят к морфологической патологии, которая характерна для эриптоза. Эти патологии проявляются в виде усадки клеток, скремблирования мембран и блеббинга мембран. В литературе сообщалось о эриптотических эритроцитах при воспалительных состояниях, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера , где также известно, что IL-8 не регулируется.  Также хорошо известно, что IL-8 тесно вовлечен в традиционные пути апоптоза, где, например, COX и PGE 2 играют важную роль в инициации апоптоза.

    Эритроциты и тромбоциты особенно чувствительны к системным воспалительным изменениям. Ультраструктура эритроцитов, тромбоцитов, а также вязкоупругие свойства сгустков, образующихся с цельной кровью, могут дать хорошее представление о влиянии цитокинов на развитие таких состояний, как атеросклероз, тромбоз и гиперкоагуляция. Поэтому эти биофизические показания являются отличными показателями здоровья и могут использоваться в терапевтических исследованиях ( Bester J., Pretorius E., 2016). 

     Все 3 цитокина действительно изменяют профили свертывания и вызывают гиперактивацию тромбоцитов.

  Уровни IL-1β, IL-6 и IL-8 в плазме и сыворотке измеряются в pg.mL -1, а средние концентрации у здоровых людей и людей с воспалительными состояниями обычно следующие:

  • IL-1β, ± 0,7–1,1 пг.мL -1 у здоровых людей и и ± 30 пг.мL -1 при нестабильной стенокардии.

  • IL-6: ± 4 пг.мL -1 у здоровых людей и уровни при псориазе ±  14  пг.мл -1

  • IL-8: ± 14 пг.мL -1 у здоровых людей и у пациентов с активным псориазом: ± 40 пг.мL -1 и нестабильной стенокардией.

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв