Влияние клозапина и оланзапина на аппетит и сонливость

Для пациента и его родственников

Как клозапин и оланзапин влияют на апппетит?  Какой нейрохимический механизм принимает участие в гиперфагии, возникающей на фоне терапии оланзапином? 

Клозапин ( азалептин ) и оланзапин (зипрекса, заласта) вызывают метаболические эффекты, такие как выраженное увеличение веса, дислипидемия и диабет. Увеличение веса здесь связано с усидением аппетита ( гиперфагия) при отсутствии чувства сытости после еды (Mayfield K, et.al., 2016). Существуют доказательства, указывающие на роль рецепторов серотонина (5HT2c и, возможно, 5HT1/2a) в гиперфагии, вызванной атипичными антипсихотиками, и увеличении веса (Kroeze W., et.al., 2003). Хорошо известно, что оланзапин и клозапин обладают антагонизмом и высоким сродством к серотониновым 5НТ2а и 2с рецепторам.  Было показано, что блокада рецепторов 5HT2c изменяет пищевое поведение и вызывает ожирение у экспериментальных животных мышей, а также изменяет пищевое поведение (Tecott L., et.al., 1993). Известно, что центральная гистаминергическая активность подавляет потребление пищи, и сообщалось, что введение специфических H1-антагонистов (оланзапина ) вызывало гиперфагию. Попутно отметим, что частое курение , временно ослабляющее чувство тревоги и тем самым усиливающее зависимость от никотина снижает концентрацию оланзапина в крови (Lord C., et.al., 2017). 

Для врача

На какие рецепторы влияют клозапин и оланзапин? Почему после приема пищи появляется сонливость? Как гистамин влияет на выделение желудочного сока, стимуляирующего аппетит? Какой препарат ослабляет выраженность гиперфагии, обусловленную приемом оланзапина? 

Риск увеличения веса и непереносимости глюкозы на фоне терапии клозапином и оланзапином связаны со сродством к гистаминергическим (H1), серотонинергическим (5HT1, 5HT2a и 5HT2c) и мускариновым рецепторам M1 и M3 центральной нервной системы (Reynolds GP, Kirk S., 2010). Считается, что некоторые из орексигенных эффектов атипичных антипсихотиков опосредованы их воздействием на гистаминовые H1- и H3-рецепторы. Соответственно, мыши, у которых отсутствуют рецепторы H1, демонстрируют повышенное потребление пищи, измененный режим питания и ожирение . Напротив, антагонисты H3-рецепторов имеют противоположный эффект и вызывают гипофагию (Attoub S,, et.al., 2001). Можно полагать, что ограничение приема пищи приводит к большей активности пациента в связи с влиянием этих препаратов на рецепторы гистамина, поскольку влияние на них, вероятно, приводит к  выделению большого количества желудочного сока , стимулирующего аппетит, а потребление пищи часто приводит к сонливости, что, возможно, имеет сложный генез ( перераспределение кровотока к стенкам желудка и тем самым его уменьшение в сосудах мозга, активность гистамина и пр.). Лечение лорказерином, специфичным для рецептора 5HT2c агонистом, подавляло гиперфагию и увеличение веса, вызванное оланзапином, что позволяет предположить, что фармакологическое лечение этим препаратом является действенной стратегией противодействия увеличению веса, вызванному терапией оланзапиноми клозапином.

Для исследователя

Какие нейропептиды и ядра гипоталамуса отвечает за регуляцию аппетита? Как оланзапин влияет на рецепторы, чувствительные к мускарину? Почему цивемилин ослабляет гиперфагию, вызванную оланзапином? Как метаболический синдром , вызванный приемом оланзапина связан с нейтрофическим фактором головного мозга? Как изменяются уровни лептина и грелина на фоне терапии атипичными антипсихотиками?

Чтобы понять взаимосвязь между профилем связывания рецепторов, такими препаратами, как клозапин и оланзапин и их склонностью модулировать механизмы регулирования аппетита, важно понять анатомию тех структур мозга, где происходят эти взаимодействия. Масса тела человека и потребление пищи в первую очередь контролируются гипоталамусом.  Объединяя широкий спектр афферентных сигналов, гипоталамус регулирует потребление и расход энергии посредством передачи сигналов, опосредованных нейромодуляторами. К ним относятся (i) анорексигенные нейропептиды проопиомеланокортин (POMC), полипептид-предшественник агонистов эндогенных рецепторов меланокортина (α- и β-меланоцитстимулирующие гормоны) и транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART) (Hu Z, et.al., 2003) и (ii) орексигенный нейропептид Y (NPY) и родственный агути пептид (AgRP), который действует как эндогенный антагонист и обратный агонист рецепторов меланокортина (MC4R) (Williams K., et.al, 2010). Дугообразное ядро гипоталамуса считается одним из наиболее важных гипоталамических регуляторов питания и содержит как анорексигенные, так и орексигенные нейроны.  Мускариновые рецепторы ацетилхолина участвуют в регуляции аппетита, но лишь немногие исследования специально изучали передачу мускариновых сигналов в гипоталамической регуляции аппетита.  Активность рецептора мускаринового рецептора М3 включает в себя сложное взаимодействие между периферической и центральной нервными системами, при этом рецепторы М3 контролируют метаболические гормоны через блуждающий нерв, что связано с рисками гиперфагии, диабетогенности и увеличения веса. Оланзапин и клозапин являются антагонистами M3 , и оба они, как сообщается, увеличивают плотность связывания M3R в ядрах гипоталамуса, что приводит к увеличению веса и потребления пищи ( цевимелин - агонист М3 снижает прибавку массы тела, вызванную лечением оланзапином). Было показано, что атипичные антипсихотики регулируют уровни нейротрофического фактора  головного мозга (BDNF), что также позволяет предположить роль этого пути также в увеличении веса, поскольку BDNF участвуют в регуляции нейронных цепей гипоталамуса и пищевого поведения и экспрессируются в большинстве ядер гипоталамуса. Пациенты с выраженным метаболическим синдромом, получающие оланзапин, имели более низкие уровни BDNF в сыворотке крови, чем пациенты с более здоровым метаболическим профилем (Zhang C,, et.al., 2017). Стоит также отметить, что  оланзапин, клозапин и кветиапин значительно повышают уровень лептина ( который был первым выявленным адипокином, облегчающим связь между жировыми тканями и гипоталамусом) и демонстрируют корреляцию между лептином и индексом массы тела. Несмотря на анорексигенный эффект лептина, ожирение часто связано с повышенным уровнем лептина, что указывает на резистентность к лептину. Сообщалось, что во время лечения некоторыми антипсихотиками грелин играет значительную роль в модуляции аппетита и энергетического гомеостаза. Исследователи обнаружили, что уровни грелина в сыворотке у субъектов, получавших атипичные оланзапин в течение как минимум одного года, значительно выше, чем в контрольной группе. Исследование показывает значительное увеличение общего уровня грелина в плазме, а также активного грелина после приема оланзапина через 6 месяцев (Murashita M,., et.al., 2005). 

Литература

Attoub S, Moizo L, Sobhani I, Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. The H3 receptor is involved in cholecystokinin inhibition of food intake in rats. Life Sci. (2001) 69:469–78.

Hu Z, Cha SH, Chohnan S, Lane MD. Hypothalamic malonyl-CoA as a mediator of feeding behavior. Proc Natl Acad Sci USA. (2003) 100:12624–9.

Kroeze WK, Hufeisen SJ, Popadak BA, Renock SM, Steinberg S, Ernsberger P, et al.. H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology. (2003) 28:519–26.

Lord CC, Wyler SC, Wan R, Castorena CM, Ahmed N, Mathew D, et al.. The atypical antipsychotic olanzapine causes weight gain by targeting serotonin receptor 2C. J Clin Invest. (2017) 127:3402–6.

Mayfield K, Siskind D, Winckel K, Russell AW, Kisely S, Smith G, et al.. Glucagon-like peptide-1 agonists combating clozapine-associated obesity and diabetes. J Psychopharmacol. (2016) 30:227–36.

Murashita M, Kusumi I, Inoue T, Takahashi Y, Hosoda H, Kangawa K, et al.. Olanzapine increases plasma ghrelin level in patients with schizophrenia. Psychoneuroendocrinology. (2005) 30:106–10. 

Reynolds GP, Kirk SL. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment–pharmacological mechanisms. Pharmacol Ther. (2010) 125:169–79. 

Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, et al.. Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2c serotonin receptors. Nature. (1995) 374:542–6. 

Williams KW, Margatho LO, Lee CE, Choi M, Lee S, Scott MM, et al.. Segregation of acute leptin and insulin effects in distinct populations of arcuate proopiomelanocortin neurons. J Neurosci. (2010) 30:2472–9. 

Zhang C, Fang X, Yao P, Mao Y, Cai J, Zhang Y, et al.. Metabolic adverse effects of olanzapine on cognitive dysfunction: a possible relationship between BDNF and TNF-alpha. Psychoneuroendocrinology. (2017) 81:138–43.