Для пациента и его родственников
Что из себя представляет семейство цитохром Р450 и какие процессы эти ферменты катализируют?
Цитохромы P450 (CYP) представляют собой суперсемейство гемопротеинов, участвующих в окислительном метаболизме ксенобиотиков, включая психотропные вещества, загрязнители окружающей среды и лекарственные препараты. CYP также катализируют метаболизм эндогенных соединений, таких как стероидные гормоны, эйкозаноиды, витамины, арахидоновую и желчные кислоты (Zanger, U. M., & Schwab, M., 2013).
Какой механизм действия и показания к назначению луразидона?
Луразидон действует на дофаминергические, серотонинергические и норадренергические рецепторы и применяется для поддерживающего лечения шизофрении и депрессии у пациентов с биполярными расстройствами. Этот антипсихотик, в частности, действует как антагонист дофаминовых D2 и серотониновых 5-HT2A и 5-HT7 рецепторов, частичный агонист 5-HT1A рецепторов и умеренный лиганд для α2A и α2C адренергических рецепторов. Луразидон напрямую ингибирует ферментативную активность белка цитохрома P450 in vitro в микросомах печени человека и не влияет на экспрессию фермента CYP в клетках гепатоцитов человека. Однако, хроническое лечение этим антипсихотиком влияет на экспрессию и активность CYP2B, CYP2C11 и CYP3A в печени (Kot, M., et.al., 2017).
Где расположены ферменты CYP?
Цитохром P450, благодаря обилию своих форм и широкому спектру своей каталитической активности, является ферментом большого физиологического, фармакологического и токсикологического значения. CYP в основном расположены в печени; однако они существуют почти в каждом органе/ткани, обнаруженных в мозге, легких и почках, а также в лимфоцитах.
Для врача
Как луразидон влияет на активность CYP3A1 и CYP3A2 ?
В печени луразидон оказывает ингибирующее действие на активность, уровень белка и микро РНК CYP2B1/2 , CYP2C11 и CYP2E1, а в случае CYP3A1 и CYP3A2 вызывает индукцию ферментов.
С какими препаратами не стоит сочетать луразидон?
Поскольку луразидон назначается в течение длительного времени, а также лицам, которые могут одновременно лечиться другими препаратами/субстратами CYP3A (например, эритромицином, мидазоламом, карбамазепином, иммунодепрессантами, блокаторами кальциевых каналов и кортикостероидами), он может влиять на биотрансформацию сопутствующих препаратов и их фармакологические эффекты. Более того, изменения активности печеночного CYP3A посредством луразидона могут влиять на метаболизм важных эндогенных веществ (например, стероидов), способствуя серьезным побочным эффектам. Кроме того, луразидон может вызывать аутоиндукцию, поскольку препарат метаболизируется в основном CYP3A, причем, этот антипсихотик индуцирует экспрессию и активность этого фермента. С другой стороны, луразидон оказывает ингибирующее действие на экспрессию CYP2B, CYP2C11 и CYP2E1.
Для исследователя
Луразидон относится к классу производных бензизотиазола, который в основном биотрансформируется в печени человека с помощью CYP3A4 в три активных метаболита (ID-14283, ID-14326 и ID-14614) и два неактивных метаболита (ID-20219 и его гидроксилированное производное ID-20220) (Findling, R. et.al., 2015). Длительное лечение луразидоном одновременно и одинаковым образом влияет на экспрессию и активность CYP2B, CYP2C11, CYP2E1 и CYP3A2 в печени и лимфоцитах периферической крови крыс. Изменения в нейротрансмиттерной и гормональной сигнализации, вызванные луразидоном, могут влиять на экспрессию фермента CYP в зависимости от ткани/клетки. Гормон роста является основным регулятором CYP2C11, в то время как кортикостерон - основным регулятором ферментов CYP3A и способствует регуляции других ферментов CYP (Wojcikowski, J., & Anna Daniel, W., 2011).
Литература
Findling, R. L., Goldman, R., Chiu, Y. Y., Silva, R., Jin, F., Pikalov, A., & Loebel, A. (2015). Pharmacokinetics and tolerability of lurasidone in children and adolescents with psychiatric disorders. Clinical therapeutics, 37(12), 2788-2797.
Kot, M., Haduch, A., Papp, M., & Daniel, W. A. (2017). The effect of chronic treatment with lurasidone on rat liver cytochrome P450 expression and activity in the chronic mild stress model of depression. Drug Metabolism and Disposition, 45(12), 1336-1344.
Wojcikowski, J., & Anna Daniel, W. (2011). The role of the nervous system in the regulation of liver cytochrome p450. Current drug metabolism, 12(2), 124-138.
Zanger, U. M., & Schwab, M. (2013). Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & therapeutics, 138(1), 103-141.
Добавить комментарий