Влияние наркотиков на гематоэнцефалический барьер

Структура гематоэнцефалического барьера 

        Гематоэнцефалический барьер (BBB) образован монослоем эндотелиальных клеток (EC) между кровью и центральной нервной системой (CNS), который способствует поддержанию структурного и функционального гомеостаза в головном мозге. BBB  взаимодействует с периваскулярными перицитами, клетками микроглии, астроцитами и нейронами, которые вместе образуют сосудисто-нервные единицы. Примечательно, что проницаемость ВВВ частично является функцией эндотелиального трансцитоза, регулируемого перицитами.

       ВВВ образован сетью ЕС, жестко соединенной сложной системой соединений, состоящей из более мелких белков трансмембранных плотных соединений (TJ), включая молекулы соединительной адгезии (JAM), молекулы адгезии, селективные к эндотелиальным клеткам, окклюдины и клаудиныю. Это создает границу между CNS и периферическим кровообращением для регуляции обмена кровь-CNS.

Функция гематоэнцефалического барьера

      ВВВ имеет решающее значение для поддержания гомеостаза головного мозга, поскольку он регулирует поступление макромолекул, ионов и нейротрансмиттеров из крови в мозг. ВВВ ограничивает поступление нейротоксических веществ с периферии и способствует поддержанию стабильной микросреды для оптимальной функции нейронов для предотвращения критического повреждения СNS. Этот высокоселективный проницаемый барьер обеспечивает пассивную диффузию определенных газов, воды и жирорастворимых молекул, что необходимо для эффективного функционирования нервной системы. 

Наркотики меняют проницаемость гематоэнцефалического барьера

     Недавние исследования показали, что злоупотребление наркотиками, в том числе кокаином, метамфетамином (МЕТ), морфином, героином, никотином и алкоголем, вызывает дисфункцию ВВВ, изменяя образование TJ и экспрессию белка. Концентрация и распределение лекарства регулируют его прохождение. Злоупотребление наркотиками увеличивает проницаемость ВВВ, что, в свою очередь, увеличивает приток периферических токсинов в мозг. Следовательно, дисфункция ВВВ активирует нейровоспалительные пути за счет усиления астроглиальной активации, что, в свою очередь, повышает проницаемость ВВВ и восприимчивость центральной нервной системы  к чужеродным молекулам. Потеря целостности BBB способствует изменениям транспортных путей, нарушению взаимодействия EC-клеток, перераспределению и/или подавлению модификаций белка TJ. 

Эпидемиологические аспекты зависимости от психоактивных веществ 

       Исследования показали, что во всем мире около 240 миллионов человек страдают алкогольной зависимостью, более одного миллиарда курят и около 15 миллионов употребляют запрещенные наркотики. Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, прямо или косвенно является причиной 11,8 миллионов смертей в год; кроме того, употребление различных наркотиков варьируется в зависимости от географического положения. В 2017 г. в США от передозировки наркотиков умерло 70 237 человек. По оценкам Национального исследования по употреблению наркотиков и здоровью, около 20 миллионов американцев употребляли запрещенные наркотики в течение последнего месяца, что, как ожидается, достигнет 9,2% населения Соединенных Штатов. Кроме того, существуют значительные гендерные различия в начале употребления наркотиков, а также в нейротрансмиттерных системах и нейронных цепях среди людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Индивидуальные различия в зависимостях зависят от нескольких факторов, в том числе от метода введения наркотиков, социокультурных факторов, генетики, личностных качеств и нескольких биологических процессов. 

Генедерные аспекты зависимости от психоактивных веществ 

     Менструальный цикл и уровень эстрогена имеют важное значение для исхода лечения женщин, употребляющих наркотики. В частности, тяжесть абстинентного синдрома может различаться между лютеиновой и фолликулярной менструальной фазой. Кроме того, доклинические исследования показали, что женщины часто проявляют более высокую чувствительность к наркотикам и лекарствами  по сравнению с мужчинами. У мужчин более высокая скорость метаболизма, что влияет на нервные механизмы ( Fattore et al., 2014 ). Тем не менее, как у мужчин, так и у женщин наблюдаются изменения в мозге после употребления наркотиков. 

     Кокаин 

     По оценкам Всемирного доклада о наркотиках, в 2014 году во всем мире кокаин употребляли 18,8 миллиона человек. В 2016 году Национальный институт по борьбе со злоупотреблением наркотиками сообщил, что скорректированный по возрасту уровень смертности от кокаина в США составляет 52,4%. Кокаин является стимулятором, вызывающим сильное привыкание, который ограничивает обратный захват дофамина и моноаминов за счет антагонизма транспортера дофамина (DAT). Ингибирование моноаминоксидазы приводит к несбалансированному образованию свободных радикалов, что вызывает окислительный стресс и нейровоспаление. 

    Астроциты имеют сложную морфологию, включающую обширные процессы, которые взаимодействуют внутри сосудисто-нервной единицы и поддерживают BBB. Воздействие кокаина потенцирует аберрантные астроглиальные реакции в клеточных и животных моделях, что приводит к потере целостности и функции BBB. В других исследованиях сообщалось о вызванном кокаином нейровоспалении и нарушении BBB, опосредованном активацией клеток микроглии головного мозга для секреции ряда цитокинов, хемокинов и других нейротоксических факторов. Кокаин активирует эти медиаторы воспаления и молекулы клеточной адгезии, включая молекулу межклеточной адгезии-1, молекулу адгезии сосудистых клеток и активированную молекулу лейкоцитарной клеточной адгезии в эндотелии BBB. 

    Предыдущие результаты in vitro показали, что воздействие кокаина на перициты активирует провоспалительные цитокины [TNF-α, интерлейкин (IL)-1β и IL-6] как внутриклеточных, так и внеклеточных компартментов. Кроме того, кокаин активирует путь Src-PDGFR-β-NF-κB, который усиливает секрецию CXCL10 [хемокин (мотив CXC) лиганд-1]. Это вызывает усиление нейровоспаления в перицитах сосудов головного мозга человека , что в дальнейшем приводит к разрушению сосудисто-нервных единиц и миграции иммунных клеток через BBB. 

TEER

   Было показано, что постоянное введение кокаина способствует увеличению проницаемости ВВВ на 50% с сопутствующим снижением трансэндотелиального электрического сопротивления (TEER) из-за разрушения базальной мембраны и сосудисто-нервных капилляров, из-за активизации матриксной металлопротеиназы (MMP) и экспрессии фактора некроза опухоли (TNF-α). Более того, потеря и изменение белка TJ, особенно снижение уровней JAM-2 и zonula occludens-1 (ZO-1), характерны для транзита кокаина через ВВВ. Также сообщалось об усилении экспрессии CCL2 (СС мотив хемокинового лиганда-2) и CCR2 (CC мотив хемокинового рецептора-2). Употребление кокаина влияет на межклеточные соединения и вызывает "взъерошивание клеток", что способствует повышению проницаемости и снижению значений TEER в монослоях ВВВ. 

PDGF

   Альтернативный путь индуцированного кокаином изменения проницаемости ВВВ включает промежуточные продукты тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Связывание кокаина с сигма-рецепторами вызывает протеолитический сигнальный каскад, который инициирует сборку цепи PDGF-B - основного промежуточного соединения для повышения проницаемости мембраны, которая ингибирует вход кальция в депо. Более того, связывание кокаина с сигма-рецепторами было связано с ингибированием захвата дофамина и усиленным высвобождением дофамина, что нейтрализует эффекты инверсии антител на повышенную экспрессию PDGF. 

   Было показано, что у крыс хроническое воздействие кокаина увеличивает проницаемость DDD в гиппокампе и стриатуме, что позволяет предположить, что гиппокамп может быть затронут миграцией глии и цитокинов без значительных изменений проницаемости коры или мозжечка. 

Метамфетамин 

      МЕТН ( метамфетамин ) является сильно вызывающим привыкание и запрещенным психостимулятором и является вторым по распространенности наркотиком в США. Это отрицательно влияет на гомеостаз головного мозга из-за дисфункции ВВВ и гипертермии. Его высокая липофильность обеспечивает быструю и всестороннюю трансмиграцию через ВВВ. Связывание МЕТН с DAT вызывает обратный транспорт норадреналина, серотонина (5HT) и дофамина, что вызывает их избыточное высвобождение в синапс.  Более того, он ингибирует обратный захват моноаминов, что приводит к стимуляции постсинаптической щели. роническое введение МЕТН вызывает необратимое нарушение транспорта серотонина и дофамина в синаптические окончания в различных областях мозга, особенно в гиппокампе.

    Различные парадигмы дозирования METH значительно нарушают сборку эндотелиального TJ, индуцируя подавление, фрагментацию или перераспределение основных белков TJ, включая claudin-5 и ZO-1, которые опосредованы пептидазами MMP-1 и MMP-9. Это приводит к снижению плотности эндотелиального барьера и повышению парацеллюлярной проницаемости ВВВ.