Два расстройства, повышающие риск переломов, остеопороз, состояние нарушения качества и количества костей, и остеомаляция, синдром истощения костных минералов. В нескольких исследованиях были представлены эпидемиологические данные, связывающие остеопоротические переломы, низкую минеральную плотность костей и антипсихотические препараты у подростков и пожилых людей, как правило, но не обязательно, с предрасполагающими рисками. Гиперпролактинемия, хорошо известный побочный эффект некоторых нейролептиков, считается основным фактором, влияющим на гомеостаз кости, вероятно, вызывая гипогонадизм и нарушая ремоделирование кости. Последние данные связывают антипсихотические препараты и стимуляцию активности остеокластов. Таким образом, механизм индуцированной нейролептиками потери костной ткани и/или минеральных веществ до конца не изучен. Недавние исследования выявили значительную связь между применением рисперидона и гипокальциемией, основываясь на данных, полученных в ходе исследований различного дизайна.
У пациентов с психотическими расстройствами и некоторыми рисками нарушений костного метаболизма лечение антипсихотиками сопровождалось уменьшением кальциемии и изменением уровней связанных ионов. В образцах сыворотки исследуемых больных шизофренией , получавших антипсихотики , тенденции концентрации кальция, которые в целом были направлены к более низким значениям/снижению, положительно коррелировали с тенденциями магния, фосфора, 25-гидроксивитамина D и остеокальцина. Таким образом, антипсихотическая терапия предрасполагает к значительным колебаниям гомеостаза кальция и других костных минералов и гормонов с более частой склонностью к состоянию их истощения. По-видимому, важным событием для снижения кальциемии у пациентов является ингибирование активности витамина D на уровне либо кишечной абсорбции, либо почечной реабсорбции. Оба процесса сильно зависят от витамина D, который с помощью своего конечного активного метаболита 1,25(OH) 2 D 3 индуцирует синтез кальцийселективных каналов в энтероцитах и клетках дистальных канальцев почек (TRPV5-6). Другие исследователи также сообщили, что в популяциях пациентов с различными демографическими характеристиками и условиями окружающей среды у многих субъектов, страдающих шизофренией, была низкая концентрация витамина D (25-гидроксивитамина D) в сыворотке, в том числе у тех, кто принимал различные схемы антипсихотических препаратов. Основные ферменты, метаболизирующие витамин D, относятся к молекулам цитохромного типа , и в двух исследованиях сообщалось, что антипсихотические препараты ( in vivo и in vitro ) могут регулировать активность пары цитохромов печени крысы в обоих направлениях, "вверх и вниз".
Поддержание уровня фосфатов в сыворотке крови частично зависит и от активности витамина D из-за его стимуляции активного кишечного транспорта (прежде всего, при низком потреблении фосфатов), и, следовательно, это может способствовать низким уровням фосфатов в сыворотке. С другой стороны, витамин D у людей, вероятно, не вносит значительного вклада в регуляцию гомеостаза магния. Кроме того, кальциемия обратно пропорциональна реабсорбции магния и фосфатов в почках, что является основным звеном их регуляторных путей. Хорошо известно, что лекарственные препараты могут вызывать гипокальциемию, гипомагниемию и гипофосфатемию по разным механизмам (в том числе в почках), иногда одновременно и при ассоциированном дефиците витамина D. Полидипсия, состояние, при котором экскреция кальция и магния с мочой увеличивается, появилась вместе с низкой плотностью костей у пациентов с шизофренией. Почечная абсорбция кальция в толстом восходящем отделе петли Генле происходит параллельно с котранспортом магния, а гипомагниемия часто сосуществует с гипокальциемией, чему также способствует ингибирование высвобождения паратиреоидного гормона.
Исследователи наблюдали некоторую притупленную реакцию гормона паращитовидной железы на колебания кальция в сыворотке, что также подтверждается анализом дозы рисперидона/атипичной подгруппы. В другом аналогичном исследовании паратиреоидный гормон также не изменился у большинства больных, принимавших нейролептики. Информация о том, что уровни паратиреоидного гормона в пределах референтного диапазона в условиях существующей гипокальциемии фактически указывают на его неадекватную реакцию и что гормон ингибирует почечную 24-гидроксилазу (которая превращает 25-гидроксивитамин D в неактивную форму), дополнительно подтверждает эти выводы. Наконец, мембраносвязанный кальций-чувствительный рецептор (CaR), который является основным регулятором секреции паратгормона, также присутствует в тубулярных клетках толстой восходящей петли Генле и дистальных извитых канальцах, где он влияет на транспорт катионов. Исследователи только что сообщили, что цинакальцет, аллостерический модулятор CaR, имеет некоторые общие молекулярные мишени с нейролептиками.
Можно предположить, что механизмы, участвующие в снижении уровня кальция в сыворотке у пациентов, могут прямо или косвенно воздействовать на следующие молекулярные мишени: ферменты, метаболизирующие витамин D (ингибирование 25-гидроксилазы, индукция 24-гидроксилазы), Na/K Транспортер /2Cl в тубулярных клетках толстой восходящей петли Генле (ингибирование) или кальций-чувствительный рецептор клеток паращитовидной железы (стимуляция). Общим результатом всех этих изменений является перераспределение ионов в кость и другие периферические компартменты, а также усиление тубулярного потока, что представляет собой следующие возможные нерецепторно-опосредованные механизмы. Наблюдается снижение активности регулирующих систем, активируемых кальцием в сыворотке крови, но их реакция была субоптимальной, и сохранялось остаточное истощение катиона. Магний и фосфат в конечном итоге избегают такого действия антипсихотических препаратов, потому что их окончательная регуляция скорее зависит от приема пищи и пассивных мембранных потоков, чем от кальций-специфического гомеостатического механизма.
Добавить комментарий