Окситоцин (ОТ) является гидрофильным циклическим нонапептидом, неспособным преодолевать гематоэнцефалический барьер (ВВВ) в значительных количествах. Интраназальному введению ОТ отдают предпочтение при предположении, что попав в полость носа, ОТ может напрямую достигать головного мозга, минуя гемато- энцефалический барьер.
За последнее десятилетие данные доклинических исследований продемонстрировали важность центральной системы окситоцина (OT) в развитии и регуляции социального поведения, модуляции обработки боли, пищевого поведения и нейровоспаления, например, после ишемии мозга. Использование центральной системы ОТ было определено как многообещающая стратегия трансляционной нейробиологии для разработки целенаправленных фармакологических вмешательств c целью улучшения результатов терапии при ряде состояний, для которых в настоящее время не существует эффективных методов лечения (например, расстройства аутистического спектра, шизофрения, мигрень , инсульт, ожирение, синдром Прадер-Вилли и др). Исследования на людях почти исключительно нацелены на центральную систему ОТ путем введения синтетических ОТ с помощью назальных спреев, несмотря на отсутствие понимания механизмов, лежащих в основе его фармакодинамических эффектов.
Механизмы поступления окситоцина в мозг при интраназальном введении
Было предложено два основных механизма, лежащих в основе прямого транспорта от носа к мозгу. Первый механизм предполагает интернализацию ОТ в обонятельные или тройничные нейроны, иннервирующие заднюю и среднюю области носовой полости, с последующим аксональным транспортом и центральным экзоцитозом. Однако этот механизм будет медленным и, следовательно, он не может объяснить центральные и поведенческие эффекты, которые мы наблюдаем в течение 15–60 минут после введения оксицтоцина у людей. Второй механизм постулирует, что OT достигает цереброспинальной жидкости (CSF) и паренхимы головного мозга посредством пассивной диффузии через периневральные щели в назальном эпителии, которые обеспечивают щель в гематоэнцефалическом барьере. Отсутствие ясности в отношении механизмов, опосредующих эффекты интраназального ОТ у людей, и противоречивые результаты существующих исследований и клинических испытаний с использованием интраназальных спреев для доставки ОТ подняли вопросы об обоснованности интраназального пути введения ОТ в мозг. В то время как сообщалось, что очень небольшие количества интраназально вводимого ОТ достигают спинномозговой жидкости , периферические концентрации в крови также увеличиваются до супрафизиологических уровней. Повышение уровня ОТ в плазме неизбежно задействует рецепторы ОТ, выраженные по всему телу, и может косвенно влиять на функцию мозга и поведение человека. Интраназальная доставка обеспечивает быстрое всасывание малых молекул в периферический кровоток за счет плохого и ненадежного контроля количества абсорбированного препарата. Следовательно, для достижения значительных успехов в трансляции нам необходимо подтвердить, могут ли назальные пути использоваться для нацеливания на центральную систему OT и дают ли они какие-либо преимущества по сравнению с альтернативными методами.
Отсутствие селективного меченого радиоактивным изотопом лиганда ОТ у людей делает невозможным прямое исследование центрального проникновения и распределения синтетических ОТ после интраназального введения. если интраназальное введение представляет собой предпочтительный путь для центральной доставки ОТ, то интраназальные ОТ-индуцированные изменения rCBF в областях мозга обычно связаны с эффектами ОТ в головном мозге (например, миндалевидное тело не следует объяснять повышением OT в плазме, достигаемым после внутривенной инфузии OT.
Более того, если в переносе из носа в мозг участвуют задние отделы носовой полости, то использование устройства, которое может увеличить отложение в этих областях, может привести к более устойчивой картине изменений rCBF по сравнению с введением ОТ со стандартным назальным введением. Более того, если в переносе из носа в мозг участвуют задние отделы носовой полости, то использование устройства, которое может увеличить отложение в этих областях, может привести к более устойчивой картине изменений rCBF по сравнению с введением ОТ со стандартным назальным введением. Мы демонстрируем, что вызванное ОТ снижение перфузии миндалины, ключевого узла центральной схемы ОТ, полностью объясняется увеличением ОТ в системном кровотоке после интраназального и внутривенного введения ОТ. Тем не менее, предоставлены надежные доказательства, подтверждающие обоснованность интраназального пути воздействия на определенные области мозга.
Первым ключевым открытием было наблюдение индуцированного ОТ снижения rCBF в левой миндалине и передней поясной коре как при внутривенном, так и при стандартном методе введения назального спрея через перекрывающиеся временные интервалы. Это снижение rCBF как в левой миндалине, так и в передней поясной коре коррелировало с назальным спреем или внутривенным увеличением концентрации OT в плазме и стало незначимым, когда эти сопутствующие изменения концентрации OT в плазме были добавлены в качестве ковариации в модель. В то же время сопутствующее изменение концентрации ОТ в плазме не коррелировало и не объясняло каких-либо оставшихся изменений rCBF при интраназальном введении ОТ либо с помощью стандартного назального спрея, либо с помощью небулайзера. Подавление активности миндалевидного тела представляет собой один из наиболее надежных результатов в исследованиях на животных и в исследованиях интраназальной ОТ мужчин. Точно так же исследования BOLD fMRI человека выявили интраназальное OT-индуцированное снижение BOLD в передней части поясной извилины в модуляции социального познания , эмоций или консолидации страха.
Несмотря на то, что применение одной и той же номинальной дозы интраназального ОТ (40 МЕ) со стандартным назальным спреем и небулайзером приводило к идентичным фармакокинетическим профилям, характер ОТ-индуцированных изменений rCBF заметно отличался для двух методов. интраназального введения. Учитывая сходство фармакокинетических профилей, можно предположить, что различие в характере ОТ-индуцированных изменений rCBF, достигаемое каждым методом, может быть объяснено только различиями в отложении ОТ в обонятельной и дыхательной областях, а также в иннервируемых парасинусальных полостях от обонятельного и тройничного нервов и, таким образом, могут представлять собой точки входа в головной мозг. Возможно, что, как и ожидалось, распылитель достиг более высокого осаждения ОТ в этих областях и, следовательно, привело к увеличению количества ОТ, достигающего головного мозга (по сравнению со стандартным назальным спреем). В соответствии с этой гипотезой исследователи обнаружили, что ОТ индуцирует увеличение rCBF в областях мозга, более удаленных от точки входа, таких как зрительная кора. Эти области, хотя и экспрессируют относительно низкие уровни OTR, обогащены экспрессией мRNA рецептора вазопрессина 1 (V1aR) ; OT имеет значительное сродство к V1aR в более высоких концентрациях. Более высокие центральные концентрации ОТ, достигаемые с помощью небулайзера, могли позволить пептиду диффундировать дальше и, следовательно, активировать V1aR, который не был бы нацелен на более низкие локальные концентрации пептида. Эта гипотеза предполагает, что количества, доставляемые с назальным спреем, не насыщают путь от носа к мозгу, если он существует.
Большинство имеющихся на сегодняшний день данных согласуется с идеей о том, что ОТ при интраназальном введении может диффундировать из обонятельного и респираторного эпителия в средние и верхние задние отделы носовой полости по покрытым оболочками каналам, окружающим проводящие пути волокон обонятельного и тройничного нервов и лимфатические пути. сосуды в спинномозговую жидкость и/или головной мозг
Методы оценки функционального состояния мозга после введения окситоцина
Альтернативной стратегией является количественная оценка функциональных эффектов всего мозга после введения ОТ. Ранее исследователи продемонстрировали чувствительность магнитно-резонансной томографии (МRI) с мечением артериальных спинов (ASL) для количественной оценки изменений в физиологии головного мозга после интраназального введения OT, что отражается в изменениях регионарного мозгового кровотока (rCBF) в состоянии покоя, которые обеспечивают количественную оценку. , неинвазивный фармакодинамический маркер эффектов однократных доз психоактивных веществ, с высоким пространственным разрешением и превосходной временной воспроизводимостью . В результате нервно-сосудистой связи изменения в rCBF, вероятно, отражают изменения активности нейронов, и они фиксируют релевантную дифференциальную нейротрансмиттерную активность нейрохимических систем.
Внутривенное введение окситоцина
Также возможно, что небольшое количество синтетических ОТ, проникающих через ВВВ из системного кровообращения может быть достаточно, чтобы индуцировать функциональные эффекты в головном мозге либо путем прямой активации рецепторов в головном мозге, либо путем стимуляции ОТ-ауторецепторов на ОТ-синтезирующих нейронах гипоталамуса, чтобы вызвать высвобождение эндогенного ОТ. Отметим, что внутривенное введение ОТ повторяет эффекты стандартного введения спрея на физиологию мозга в ключевых нервных цепях в состоянии покоя. Эти эффекты согласуются с предыдущими наблюдениями улучшения повторяющегося поведения и социального познания у пациентов с рассстройством аутистического спектра (ASD) после внутривенного введения и обеспечить возможный механизм, посредством которого могут возникать эти терапевтические эффекты.
Что касается изменений в rCBF, вызванных внутривенным введением OT, могут быть три возможных опосредующих механизма. Во-первых, возможно, что периферические эффекты ОТ на вегетативные территории, такие как сердце, могут быть косвенным источником изменений в областях интероцептивной/аллостазной сети в мозге человека, где дорсальная миндалина и прегенуальная передняя поясная кора принимают на себя функции роль висцеромоторных центров. Однако, поскольку исследователи не наблюдали каких-либо эффектов ОТ (независимо от метода введения) на частоту сердечных сокращений или вариабельность сердечного ритма, это не может объяснить снижение rCBF. Во-вторых, возможно, что небольшое количество ОТ, пересекающих ВВВ (или функционального метаболита) достаточно, чтобы индуцировать изменения rCBF в областях мозга с высокой плотностью рецепторов OT, таких как миндалина, но не в др. областях, где более низкая доступность рецептора требует более высоких локальных концентраций. В-третьих, возможно, что небольшого количества синтетических ОТ, пересекающих ВВВ, достаточно, чтобы задействовать ОТ-синтезирующие нейроны в гипоталамусе, индуцируя высвобождение эндогенных концентраций ОТ в головном мозге
Добавить комментарий