Серотонин (5-гидрокситриптамин - 5-НТ) играет важную роль во многих органах как периферический гормон. Большая часть серотонина в организме циркулирует в кровотоке, транспортируется тромбоцитами и выделяется при их активации. Функции серотонина опосредуются членами 7 известных классов рецепторов серотонина млекопитающих (15 известных подтипов), транспортера серотонина (SERT) и ковалентным связыванием серотонина с различными эффекторными белками. Почти все иммунные клетки экспрессируют по крайней мере один серотониновый компонент. В моноцитах / макрофагах серотонин модулирует секрецию цитокинов. Серотонин также может подавлять высвобождение фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1β путем активации рецепторов серотонина. Кроме того, рекрутирование нейтрофилов и активация Т-клеток могут быть опосредованы серотонином. Это лишь некоторые из известных иммуномодулирующих ролей серотонина.
Серотонин , как нейротрансмиттер, регулирует сон, аппетит, настроение и другие важные функции мозга и - отделенный гематоэнцефалическим барьером. Кроме того, он играет центральная роль во многих других системах органов в качестве периферического гормона. На самом деле, большая часть серотонина в организме циркулирует в кровотоке, и как отмечалось выше, транспортируется с помощью тромбоцитов. Тромбоциты хранят серотонин в очень высоких концентрациях в своих плотных гранулах (при 65 мМ) и выделяют его при активации . Концентрация серотонина в плазме в покое (около 10 нМ) может быстро возрасти до 10 мкМ или более, когда тромбоциты активируются в месте образования тромба или воспаления. Большая часть периферического серотонина синтезируется ТРН1 в энтерохромаффинных клетках кишечника, выделяется в кровоток, а затем поглощается циркулирующими тромбоцитами. Серотонин был открыт Rapport et al. в 1948 году в качестве вазоконстриктора и с тех пор новые функции серотонина выявлялись непрерывно. Периферийный серотонин участвует в регуляции гемостаза, частоты сердечных сокращений, тонуса сосудов, моторики кишечника, роста клеток в печени, костях и легочных артерий, а также серотонин принимает участие в развитие сердца. Кроме того, ряд иммунорегуляторных функций был открыт у серотонина.
Теоретически, периферический, то есть преимущественно тромбоцитарный, или центральный, т.е. нейрональный, серотонин (или оба) способен модулировать иммунные ответы. В литературных обзорах обсуждалиасьвозможность нейро-иммунного взаимодействия через вегетативную нервную систему, но исследователи обнаружили, что в случае серотонина соблюдаются только два из четырех критериев: серотониновые рецепторы присутствуют на иммунных клетках и серотонин оказывают иммунорегуляторное действие. Однако в случае серотонина два других критерия не применяются. Одним из критериев является локальная ассоциация нейротрансмиттер-специфических нервных волокон с иммунными клетками (хотя серотонин может поглощаться норадренергическими терминалами на гладкомышечных клетках, подобно мозговому веществу надпочечников). Другим критерием является исключительная поставка нейротрансмиттеров иммунных клеток-мишеней / органа нейронами, то есть то, что орган-мишень может быть истощен серотонином путем денервации. Следовательно, более вероятно, что серотонин, полученный из не нейронных источников, оказывает большинство иммунорегуляторных эффектов. Предполагают, что иммуномодулирующее действие серотонина опосредовано в основном через периферические механизмы, направленные на циркулирующие иммунные клетки.
Возможными источниками периферического серотонина являются плазма (на довольно стабильном, наномолярном уровне), моноциты / макрофаги, лимфоциты, клетки гладких мышц сосудов, адипоциты, тучные клетки (хотя долгое время считалось, что тучные клетки человека не содержат серотонина) и тромбоциты. Местные тучные клетки производят, хранят и высвобождают серотонин во внесосудистое пространство - частично, даже под контролем нервной системы. Тем не менее, подавляющее большинство общего периферического серотонина накапливается в тромбоцитах и высвобождается при активации тромбоцитов (достигая микромолярных уровней). Поэтому, по крайней мере, внутрисосудистые эффекты, безусловно, опосредованы серотонином тромбоцитов.
В 1960 г. Davis et al. обнаружили, что серотонин, тромбоциты и воспаление тесно связаны: в течение первой минуты после введения смертельной дозы эндотоксина кишечной палочки. Эти авторы наблюдали резкое снижение количества тромбоцитов и серотонина в сыворотке, сопровождаемое транзиторным увеличением серотонина в плазме. В настоящее время известно, что тромбоциты (в качестве транспортных средств) обеспечивают целевое выделение серотонина в средах, активирующих тромбоциты, таких как тромб или воспалительная реакция. В местах воспаления не только растворимые факторы, такие как активирующий тромбоциты фактор, дополняют анафилатоксин C5a и IgE-содержащие иммунные комплексы, но также бактерии или паразиты, а также тромбоцитарно-эндотелиальные взаимодействия активируют тромбоциты, что приводит к секреции серотонина. Показано, что серотонин выполняет функции как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Серотонин стимулирует моноциты и лимфоциты и, следовательно, влияет на секрецию цитокинов. Клетки гладких мышц сосудов реагируют на серотонин, синтезируя интерлейкин (IL) -6 (возможно атерогенный механизм). В отличие от этих описаний провоспалительной функции серотонина, специфическая активация подтипа рецептора 5-HT2A в первичных клетках гладких мышц аорты представляет собой суперпотентное ингибирование воспаления, опосредованного фактором некроза опухоли (TNF) -α.Системная селективная активация рецептора 5-HT2A с (R) -DOI блокирует системный воспалительный ответ путем подавления экспрессии провоспалительных генов и предотвращение индуцированного TNF-α увеличения циркулирующего IL-6.
Несколько других, казалось бы, противоречивых результатов подчеркивают сложность периферических серотониновых эффектов. Два противоречивых сообщения описывают взаимодействие между лейкоцитами и воспаленным эндотелием при "серотонинергическом вмешательстве". В 1996 году исследователи показали, что периваскулярные тучные клетки, которые, как полагают, быстро усваивают серотонин, а также синтезируют серотонин через ТРН1, секретируют серотонин, вызывая раннюю, независимую от лейкоцитов фазу формирования отека . По-видимому, рекрутирование лейкоцитов не зависело от серотонина (происходящего из тучных клеток). В 2007 году Walther et al. Обнаружили, что адгезия лейкоцитов к воспаленному эндотелию после введения эндотоксина зависит от активации рецепторов серотонина, как было показано фармакологической блокадой. В 2009 году исследователи обнаружили, что миграция дендритных клеток и высвобождение цитокинов модулировались серотонином. В недавних исследованиях рекрутирование лейкоцитов в места воспаления нарушается в отсутствие (полученного из тромбоцитов) серотонина и усиливается, если уровень серотонина в плазме повышается.
В 1999, Gershon иронически прокомментировал сложность периферических серотониновых эффектов : «5-HT восхитил каждого фармаколога, который когда-либо применял его, как желудочно-кишечного препарата; что-то всегда происходит, независимо от экспериментальных обстоятельств. Например, в зависимости от условий, 5-HT может заставить кишечник сокращаться или расслабляться. Проблема, из-за которой пытались определить, что 5-HT на самом деле делает для кишечника, заключалась в том, что он способен делать слишком много ». В 2009 году Berger даже посчитал «бесчисленное множество эффектов серотонина вне центральной нервной системы». Та же сложность, по-видимому, применима и к роли серотонина в иммунитете. В заключение, стоит отметить, что на сегодняшний день знания в этой области остаются неполными, но приписывают различные важные иммуномодулирующие функции периферическому серотонину
Иммунные клетки экспрессируют серотониновые рецепторы классов 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4 и 5-НТ7, транспортер серотонина (SERT) и ключевые ферменты для синтеза серотонина (TPH) и для деградации серотонина - моноаминоксидаза (МАО). Елисеева и Стефанович впервые продемонстрировали наличие серотонинергических рецепторов на лейкоцитах в 1982 году. В 1988 году было показано, что моноциты и макрофаги поглощают серотонин с помощью SERT (подобно тромбоцитам) и метаболизируют его до метаболита 5-гидроксииндолуксусной кислоты . SERT экспрессируется нейронами, тромбоцитами, лимфоцитами, тучными клетками и моноцитами. TPH1 экспрессируется энтерохромаффиновыми клетками в кишечнике, моноцитами, макрофагами, тучными клетками, Т-клетками и эндотелием, дендритными клетками и тромбоцитами.
Добавить комментарий