Большое депрессивное расстройство (MDD) часто является хроническим прогрессирующим заболеванием. Приблизительно 60% людей с MDD будут испытывать повторяющиеся эпизоды, и каждый последующий эпизод сопряжен с 10-20% риском отсутствия ремиссии при существующих методах лечения депрессии. Вероятно , хронический/тяжелый жизненный стресс может вызвать начальное развитие mPFC и уменьшение объема гиппокампа. Однако эти снижения не являются ни необходимыми, ни достаточными для индуцирования большого депрессивного эпизода . Важно отметить, что метаанализ показал, что уменьшение объема гиппокампа было обнаружено только у пациентов, которые страдали депрессией не менее двух лет и имели более одного эпизода . Более того, продольные исследования показали, что уменьшение объема гиппокампа и mPFC становится более выраженным, когда депрессивные симптомы не исчезают. Эти данные свидетельствуют о том, что уменьшение объема гиппокампа и mPFC может быть селективным маркером склонности к эпизодическим рецидивам и/или их следствием. Однако, в отличие от этого, несколько других исследований показали, что эти структурные изменения могут отражать ранее существовавшую уязвимость к MDE, особенно для людей с определенными генетическими профилями и / или историей стресса в раннем возрасте (ELS).
Объемные сокращения в гиппокампе и медиальной префронтальной коре (mPFC) являются одними из наиболее хорошо зарегистрированных аномалий мозга при большом депрессивном расстройстве (MDD). Структурные сокращения гиппокампа и mPFC были конкретно связаны с маркерами прогрессирования болезни (MDD), включая большее количество больших депрессивных эпизодов (MDE), более длительную продолжительность болезни и отсутствие ремиссии/резистентность к лечению. Хронический стресс играет критическую роль в развитии дефицита гиппокампа и mPFC, при этом некоторые исследоваntkb предполагают, что этот дефицит возникает независимо от возникновения MDE. Однако доклинические исследования и исследования на людях также указывают на другие нейротоксические процессы, опосредованные стрессом, включая усиленное воспаление и нейромедиаторные нарушения, которые могут потребовать присутствия больших депрессивных эпизодов и способствовать дальнейшему структурному ухудшению мозга по мере прогрессирования заболевания. В частности, дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, усиленное воспаление и окислительный стресс, а также аномалии нейротрансмиттеров (например, серотонина, глутамата, гамма-аминомасляной кислоты), вероятно, взаимодействуют, способствуя прогрессированию заболевания при большом депрессивном расстройстве. В соответствии с моделями сенсибилизации к стрессу при MDD с каждым последующим эпизодом депрессии может потребоваться более низкий уровень стресса, чтобы вызвать эти нейротоксические пути, ведущие к более выраженному уменьшению объема мозга.
Два класса моделей, связанных со стрессом, модели стресс-сенсибилизации и стресс-автономии, были предложены для объяснения того, как отношения между стрессом и депрессией изменяются в зависимости от течения болезни. Обе модели утверждают, что, хотя первые MDE, скорее всего, следуют за периодами сильного стресса, сила этой взаимосвязи снижается в зависимости от течения болезни. Тем не менее, в то время как модель сенсибилизации к стрессу предполагает, что при повторяющихся эпизодах депрессии более незначительные стрессоры способны вызывать большого депрессивного расстройства , модель автономии стресса постулирует, что последующие MDD развиваются независимо от стрессовых жизненных событий.
В моделях на животных установлено, что продолжительный стресс может привести к гиперреактивности оси HPA и депрессивному поведению наряду с аномалиями гиппокампа и mPFC. В частности, чрезмерно высокая, а также притупленная экспрессия глюкокортикоидных рецепторов была связана со снижением нейрогенеза в зубчатой извилине. Также было показано, что более высокие уровни циркулирующих глюкокортикоидов вызывают атрофию нейронов и ретракцию дендритов в mPFC.
В соответствии с литературой по животным метаанализ клинических исследований показал, что у людей с MDD был более высокий базальный уровень кортизола, особенно во второй половине дня, когда уровень кортизола должен снижаться. Продольные исследования показали, что как повышенный, так и сниженный уровень кортизола предсказывают рецидив MDE среди людей с предшествующей историей MDD. Точно так же реакции кортизола на лабораторный психосоциальный стрессор при MDD носят смешанный характер: у некоторых наблюдается гиперреактивность кортизола, а у других — гипореактивность. Одним из факторов, усложняющих интерпретацию аномальных уровней кортизола при MDD, является потенциальное наличие резистентности к глюкокортикоидам. Более низкий уровень кортизола может отражать его биодоступность или может быть показателем сниженной чувствительности к присутствию глюкокортикоидов. Кроме того, даже при наличии гиперсекреции кортизола повышенный уровень кортизола может представлять собой попытку противодействия воспалительным реакциям в присутствии высоких уровней глюкокортикоидов. Таким образом, измерение экспрессии глюкокортикоидов также необходимо для выяснения патофизиологии аберраций оси HPA, ведущих к нервным аномалиям, связанным с MDD. Другим мешающим фактором является использование антидепрессантов, которые, как было обнаружено, снижают активность оси HPA.
Добавить комментарий