Наблюдая за результатами лабораторных исследований больных с психическими расстройствами я обратил внимание на частое повышение числа эозинофилов в крови , что вызвало особый интерес к этим клеткам крови и вариантам терапии психических расстройств путем апоптоза эозинофилов.
Эозинофилы являются многофункциональными лейкоцитами и, модулируя врожденный и адаптивный иммунитет, играют ключевую провоспалительную роль при ряде заболеваний, включая паразитарные инфекции, аллергические заболевания, такие как атопический дерматит и ингаляционная аллергия , а также аутоиммунные заболевания, такие как буллезный пемфигоид , заболевания пищевода и желудочно-кишечного тракта, рак и психические расстройста. Подавление провоспалительной активности и индукция апоптоза в эозинофилах способствует разрешению воспаления. До сих пор было описано лишь несколько промоторов апоптоза эозинофилов помимо глюкокортикостероидов , например, теофиллин, трансформирующий фактор роста-ß , отмена Fas/CD95 его лигандом или моноклональным антитело (mAb) или возмущение CD69 с помощью mAb. В отличие от некроза, апоптоз представляет собой основной физиологический механизм, обеспечивающий удаление клеток путем фагоцитоза без повреждения окружающих тканей или с минимальным повреждением. Исследователи показали, что отсроченный апоптоз эозинофилов вреден при различных аллергических заболеваниях, таких как атопический дерматит, аллергический ринит и астма.
Тетрациклины (TCN) были открыты в 1940-х годах и представляют собой антибиотики широкого спектра действия, которые действуют как таковые на рибосомном уровне, где они мешают синтезу белка . Дерматологи используют TCN с 1950-х годов для лечения заболеваний, которые не обязательно имеют инфекционную этиологию . В последние годы в нескольких исследованиях убедительно сообщалось о неантибиотической активности ТCN, включая противовоспалительные, иммуномодулирующие и нейропротекторные свойства, и многие клинические испытания продолжаются в отношении широкого спектра заболеваний, включая дерматологические заболевания, психические расстройства, нарушения иммунной системы. , сердечно-сосудистые заболевания и рак. Например, исследование BLISTER показало, что начало лечения доксициклином не уступает стандартному лечению пероральным преднизолоном для кратковременного контроля волдырей при буллезном пемфигоиде и значительно безопаснее в долгосрочной перспективе. В недавнем систематическом обзоре и сетевом метаанализе сделан вывод о том, что комбинированное лечение доксициклином и никотинамидами является более безопасным и эффективным вариантом для пациентов с обширным буллезным пемфигоидом по сравнению с обычным применением системных стероидов, и что миноциклин может быть более безопасным и многообещающим вариантом для пациентов с почечной недостаточностью.
Тетрациклина гидрохлорид, миноциклин и доксициклин значительно индуциру.n апоптоз эозинофилов. Все тетрациклины смогли значительно преодолеть сильное повышающее выживаемость действие проэозинофильных цитокинов и энтеротоксинов золотистого стафилококка. Индуцированный тетрациклином гидрохлоридом апоптоз эозинофилов сопровождается внутриклеточной продукцией перекиси водорода, потерей потенциала митохондриальной мембраны и активацией каспаз. Кроме того, гидрохлорид тетрациклина значительно снижает поверхностную экспрессию эозинофилов CD9 и CD45 и маркеров активации CD11b и CD69, но не CD54, CD63 или CD95.
Считается, что энтеротоксины Staphylococcus aureus действуют как суперантигены, индуцируя выработку поликлональных IgE посредством активации B- и T-клеток и запуская высвобождение медиаторов воспаления . Ранее было показано, что S. aureus энтеротоксины являются мощными ингибиторами апоптоза эозинофилов при атопическом дерматите. Кроме того, активность тетрациклинов была подтверждена демонстрацией того, что гидрохлорид тетрациклина отменяет хорошо известный эффект увеличения выживаемости смеси проэозинофильных цитокинов, , а именно IL-3, IL-5 и GM-CSF. Сообщалось, что высокие концентрации системных, а также ингаляционных глюкокортикоидов частично снижают выживаемость, обеспечиваемую IL-5, но эффект стероидов ослабевает по мере увеличения концентрации IL-5. Было показано, что 1 мкМ дексаметазона нейтрализуется низкими концентрациями GM-CSF (10 ЕД/мл) или IL-3 (3 нг/мл). Напротив, гидрохлорид тетрациклина индуцировал апоптоз эозинофилов даже в присутствии высоких концентраций смеси IL-3, IL-5 и GМ-CSF (по 10 нг/мл каждого).
Каспазы активируются внутри клеток во время процесса апоптоза и расщепления специфических субстратов смерти. По крайней мере известно, что IL-5 продлевает выживание эозинофилов за счет ингибирования каспаз . Используя ингибитор панкаспазы (zVAD-fmk), экспериментальные данные показали, что апоптоз эозинофилов, индуцированный гидрохлоридом тетрациклина, зависит от каспазы.
Сообщалось, что помимо ингибирования матриксных металлопротеиназ некоторые аналоги тетрациклина действуют как индукторы апоптоза в различных раковых клетках. Гидрохлорид тетрациклина вызывал раннее увеличение потери митохондриального мембранного потенциала (ΔΨm). Аналогичные изменения ΔΨm были продемонстрированы и в других типах клеток
Добавить комментарий