Глутамат - одна из основных эндогенных аминокислот центральной нервной системы (ЦНС). После установления важности глутамата и его рецепторов для функции ЦНС ученые начали исследовать присутствие этих рецепторов в периферических ненейрональных тканях. Были использованы ОТ-ПЦР, ПЦР, Нозерн- и Вестерн-блот-анализ, иммуногистохимия и гибридизация in situ с замечательными результатами: рецепторы глутамата присутствуют во многих периферических тканях, включая мозговое вещество надпочечников, периферические нервы, миелинизированные и немиелинизированные волокна , кости , эндокринная поджелудочная железа , пищевод , гепатоциты , сердце , вкусовые рецепторы , кератиноциты, легкие , гипофиз , шишковидная железа , продольная мышца подвздошной кишки , вегетативные и сенсорные ганглии , почки, селезенка, яичники и желудок . И последнее, но не менее важное: рецепторы глутамата были обнаружены в элементах периферической крови и в клетках костного мозга. Все вышеперечисленное предполагает, что глутамат может действовать как широко распространенный цитокин, который может влиять на функцию клеток в различных периферических тканях за пределами ЦНС. В системе кроветворения рецепторы глутамата были идентифицированы в мегакариоцитах, тромбоцитах и лимфоцитах.
Опубликовано не так много статей, касающихся глутамата, его рецепторов и их взаимосвязи с мегакариоцитами, в то время как существующие результаты указывают на пробел в наших знаниях о действии глутамата вне ЦНС. Исследования доказали наличие субъединиц NR1 и NR2D в мегакариоцитах человека и крысы, а также в клеточной линии MEG-01. В мегакариоцитах человека также присутствуют субъединицы NR2A, а также вспомогательные белки Yotaio и PSD-95. Отсутствие остальных белков, связанных с рецептором NMDA в ЦНС, лежит в основе того факта, что эти рецепторы могут быть похожими, но определенно не идентичными. Было описано, что тромбоциты изменяют свою функцию в присутствии NMDA и глутамата. В 1996 г. Фанкони и др. доказали, что глутамат обладает антиагрегационной активностью в отношении тромбоцитов, в первую очередь подвергнутых воздействию араксидоновой кислоты, АДФ или PAF. Все вышесказанное привело к выводу, что рецепторы тромбоцитов обладают избирательным сродством к своим агонистам. Более поздние эксперименты показали, что активация рецептора NMDA (либо NMDA, либо глутаматом, первый из которых в 3 раза сильнее, чем последний) противодействует агрегационной активности арахидоновой кислоты в плазме, богатой тромбоцитами человека, в то время как ни NMDA, ни глутамат не обладают агрегационным действием. NMDA не влияет на агрегацию, вызванную u-46619, что показывает, что действие глутамата не имеет ничего общего с рецепторами TxA 2 / PGH 2 на тромбоцитах. Кроме того, тромбоциты имеют переносчики глутамата, и глутамат высвобождается при их активации.
Konstayan et al (1997) исследования иммунной системы доказали наличие участков связывания глутамата на поверхности лимфоцитов человека. Эти исследования были расширены на грызунах. Обнаружено, что существуют подгруппы I и II метаботропных рецепторов в тимусе, изолированных клетках тимуса, линии стромальных клеток тимуса. Подгруппа III метаботропных рецепторов и субъединица NR1 ионотропных рецепторов NMDA обнаруживаются в недавно выделенных лимфоцитах. Что касается людей, то субъединицы GluR3 ионотропных рецепторов AMPA были обнаружены на периферических Т-клетках, в линии лейкемических клеток Jurkot T и в клоне Т-хелперов с аллопримированным CD4 Группа I метаботропных рецепторов также обнаружена как в активных, так и в неактивных Т-клетках, а также в нескольких лимфоидных сериях.
Miglio et al (2005) , предположили экспрессию генов судовых единиц NR1 и NR2 в клетках человека. Фактически было обнаружено, что рецептор NMDA в лимфоцитах человека аналогичен рецептору ЦНС. На сегодняшний день было обнаружено, что глутамат сам по себе (без присутствия других стимулирующих молекул) в прямом взаимодействии со своими рецепторами AMPA запускает опосредованную интегрином адгезию к ламинину и фибронектину, что наблюдается только в активированных клетках. Более того, было обнаружено, что глутамат регулирует опосредованную CXCR4 хемотаксическую миграцию Т-клеток в направлении ключевого хемокина CXCL12 / фактора-1, происходящего из стромальных клеток, встречающегося как в ЦНС, так и в периферических тканях, и таким образом опосредуя многие иммунные и нервные функции. Недавно исследования показали, что MK-801, неконкурентный антагонист NMDA, ингибирует PHA-индуцированную пролиферацию Т-клеток покоящихся Т-клеток (а не пролиферацию Т-бластов) в зависимости от концентрации без изменения жизнеспособности или гибели клеток. Тот же антагонист ингибировал индуцированную митогеном пролиферацию клеток, что позволяет предположить, что антагонисты NMDA влияют на активацию Т-клеток. Для эритроцитов не было описано никаких конкретных подтипов глутаматных рецепторов, хотя было описано, что они содержат пулы глутамата.
Все вышеперечисленное указывает на то, что рецепторы глутаминовой кислоты играют важную роль в функционировании Т-клеток, тромбоцитов и мегакариоцитов костного мозга. Все еще остаются вопросы, касающиеся возможного использования рецепторов глутамата и их антагонистов для лечения гемопоэтических заболеваний и их использования у пациентов с сопутствующими неврологическими и гемопоэтическими расстройствами.
Ионотропные антагонисты глутамата
. В эксперименте два ионотропных антагониста снижали количество белых кровяных телец с ранней лимфопенией , тогда как NBQX также увеличивал значения Ht и Hb , но снижал агрегацию тромбоцитов. Маркеры активации поверхности Т-клеток, CD3, CD49a были снижены , тогда как CD54 увеличился через 12 часов после введения обоих антагонистов, но через 24 часа после NBQX все маркеры были увеличены. На клетки костного мозга повлияли изменения в периферической крови и сегментированные клетки, которые показали возможную экспрессию рецепторов глутамата.
Добавить комментарий