Внутривенный иммуноглобулин при остром нейропсихиатрическом синдроме у детей

1.

Что понимается под термином "детские аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства и какие его клинические критерии"?

Быстрое начало обсессивно-компульсивного расстройства и/или тикового расстройства у детей после стрептококковых инфекций было первоначально изучено в Национальном институте психического здоровья (NIMH) в конце 90-х годов ХХ века. Исследователи обозначили такую патологию, как «детские аутоиммунные нейропсихиатрические расстройства, связанные со стрептококковыми инфекциями», или PANDAS (Swedo S., et al. 1998).  Критерии, установленные для диагностики PANDAS, включают «(1) наличие обсессивно-компульсивного и/или тикозного расстройства; (2) начало в детском возрасте; (3) эпизодическое течение тяжести симптомов; (4) связь со стрептококковыми инфекциями; (5) связь с неврологическими отклонениями, включая хореиформные движения пальцев рук и ног, характерные для игры на пианино, что позволяет предположить, что PANDAS имеет сходство с хореей Сиденгама». 

Чем PANDOS отличается от PANS? 

В результате  трудностей в определении провоцирующего инцидента/инфекции, связанной с PANDAS в детской популяции, а также отсутствия точных методов тестирования и биологических маркеров, диагностические критерии были пересмотрены. Было предложено более широкое определение этого расстройства, которое стали называть «детский острый нейропсихиатрический синдром» или PANS, в котором основные клинические признаки включают «острое и резкое начало симптомов обсессивно-компульсивного расстройства и/или строго ограниченное потребление пищи с по крайней мере двумя совпадающими внезапными, одинаково изнурительными симптомами (тревожность; дисрегуляция; раздражительность, агрессия, оппозиционность; поведенческая регрессия; когнитивные нарушения; сенсорные или моторные нарушения; соматические симптомы)» (Swedo S., et al. 2012). На основании этих новых критериев PANDAS теперь считается подгруппой PANS. 

Какие изменения в иммунной системе происходят во время PANS?

Детский острый психиатрический синдром -  аутоиммунные расстройства у восприимчивых к нему детей, приводящие к нарушению регуляции иммунной системы, включающей аутоантитела, аутореактивные Т-клетки, нарушение функции Т-регуляторных клеток, дисрегуляцию микроглиальных клеток, ненадлежащее высвобождение или ответ на воспалительные цитокины и аутореактивные В-клетки, что приводит к воспалительному процессу в базальных ганглиях (Hornig, M., 2013). 

Когда прошла первая конференция, посвященная PANS и кто принимал в ней участие?

Первая Консенсусная конференция PANS была собрана в Стэнфордском университете в 2013 году группой врачей и исследователей из нескольких различных географических областей и специальностей, включая общую и развивающую педиатрию, инфекционные заболевания, иммунологию, ревматологию, неврологию и детскую психиатрию. Поскольку диагностические границы PANS были неоднозначными и спорными, целью встречи была разработка ключевых клинических критериев. Результатом этой важной конференции стало заявление, предлагающее рекомендации по диагностической оценке детей с PANS (Chang K., et al.  2015). PANS и PANDAS сегодня рассматривают, как иммуноопосредованные неврологические расстройства, подобных хорее Сиденгама, и предполагают, что эта иммунная дисфункция может способствовать проявлению заболевания и его прогрессирующему течению. Гипотеза патогенеза заключается в том, что PANS может представлять собой новую форму "постинфекционного аутоиммунитета" посредством молекулярной мимикрии, что предполагает  механизм, посредством которого развивается расстройство. 

2. 

Какие методы лечения предложены для терапии PANS?

Современные методы лечения PANS включают психиатрические и поведенческие вмешательства, а также использование не стероидных противовоспалительных препаратов, антибактериальную терапию, кортикостероиды, плазмаферез и внутривенный иммуноглобулин (IVIG). Согласно руководящим принципам, при умеренном и тяжелом PANS пероральные или внутривенные кортикостероиды могут быть достаточными, однако IVIG часто является предпочтительным лечением для этих пациентов  (Frankovich J., et al. 2017).

Какой механизм терапевтического действия внутривенного иммуноглобулина?

Внутривенный иммуноглобулин (IVIG) используется для лечения первичных и вторичных иммунодефицитов в заместительных дозах 0,2–0,6 г/кг веса тела каждые 3–4 недели и усиливает иммунный гомеостаз, модулируя экспрессию и функцию Fc-рецепторов, препятствуя активации комплемента и продукции цитокинов, обеспечивая антиидиотипические антитела и влияя на активацию и эффекторные функции Т- и В-клеток (Melamed, I.,et.al., 2019). В более высоких дозах 1–2 г/кг веса тела было показано, что IVIG вызывает иммунную модуляцию и подавляет системное воспаление и уже давно используется при лечении аутоиммунных и воспалительных состояний (Dwyer, J. M.,1992).

Какая схема дозирования внутривенного иммуноглобулина?

Обычно IVIG [Octagam 5%] вводится в дозировке 1 г/кг массы тела каждые 21 день (±3 дня) в общей сложности шесть инфузий (циклов) в течение 18 недель.  Несмотря на то, что  доза 2 г/кг IVIG использовалась для иммуномодуляции у взрослых, она считается очень большой для пациентов детского возраста и требует введения в течение 2–4 дней. Дозу 1 г/кг стоит вводить в течение 1–2 дней у большинства пациентов детского возраста (Melamed I, 2018). Доза 1 г/кг эффективна для уменьшения/устранения симптомов у пациентов с PANS и также  эффективна у детей с иммунной тромбоцитопенической пурпурой) (Warrier I, et.al., 1997).  Иммуноглобулин поставляется во флаконах производителем [Octapharma] и вводился внутривенно непосредственно из флакона в соответствии с указанной скоростью инфузии (которая не должна превышать 3,33 мг/кг/мин [200 мг/(кг·ч)]. Стратегия продленного дозирования  продемонстрировала длительность эффектов до 46 недель после последней инфузии. При этом статистически значимое снижение показателей симптомов не происходит до третьей инфузии.  Стратегия дозирования в более ранних  исследованиях составляла 1 г/кг, вводимый в течение 2 последовательных дней (всего 2 г/кг) (Williams et al. 2016). Однако, по мнению некоторых авторов стоит  использовать общую дозу 1 г/кг каждые 3 недели в общей сложности для шести инфузий (Melamed I, et.al. 2021). 

Какие основные побочные эффекты внутривенного иммуноглобулина?

Основными побочными эффектами, связанными с инфузиями IVIG являются сильные головные боли, выраженность которых можно ослабить суматриптаном. Остальные сопутствующие побочные эффекты рассматриваются как легкие или умеренные и включают головную боль (48%]), тошноту/рвоту (14%) и сыпь (14%). Все легкие и умеренные побочные эффекты разрешаются без дальнейших осложнений. 

3.

Какой метод лечения PANS по своей эффективности не уступает внутривенному введению иммуноглобулина?

Внутривенный иммуноглобулин и терапевтический плазмаферез  эффективны в снижении выраженности симптомов обсессивно-компульсивного расстройства у пациентов с PANDAS (на 45% и 58% соответственно) (Perlmutter S., et.al., 1999) .Напротив, не-PANDAS обсессивно-компульсивные расстройства и тиковые расстройства  не демонстрируют преимуществ этих методов терапии соответственно (Hoekstra P., et.al., 2004).

Выводы

«Детский острый нейропсихиатрический синдром» (PANS) проявляется «острым началом симптомов обсессивно-компульсивного расстройства и/или строго ограниченное потребление пищи с по крайней мере двумя симптомами (тревожность;; раздражительность, агрессия, оппозиционность; регрессия поведения; когнитивные нарушения; сенсорные или моторные нарушения; соматические симптомы).

Внутривенный иммуноглобулин и терапевтический плазмаферез ослабляют выраженность обсессивно-компульсивного расстройства у пациентов с PANDAS и PANS. 

Литература

Chang, K., Frankovich, J., Cooperstock, M., Cunningham, M. W., Latimer, M. E., Murphy, T. K., ... & From the PANS Collaborative Consortium. (2015). Clinical evaluation of youth with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 25(1), 3-13.

Dwyer, J. M. (1992). Manipulating the immune system with immune globulin. New England Journal of Medicine, 326(2), 107-116.

Frankovich, J., Swedo, S., Murphy, T., Dale, R. C., Agalliu, D., Williams, K., ... & PANS/PANDAS Consortium. (2017). Clinical management of pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome: part II—use of immunomodulatory therapies. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 27(7), 574-593.

Hoekstra PJ, Minderaa RB, Kallenberg CG: Lack of effect of intravenous immunoglobulins on tics: A double-blind placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 65:537–542, 2004

Hornig, M. (2013). The role of microbes and autoimmunity in the pathogenesis of neuropsychiatric illness. Current opinion in rheumatology, 25(4), 488-795.

Melamed I, Heffron M, Testori A, Lipe K: A pilot study of high-dose intravenous immunoglobulin 5% for autism: Impact on autism spectrum and markers of neuroinflammation. Autism Res 11:421–433, 2018

Melamed I, et.al. Evalution of Intravenous Immunoglobulin in Pediatric Acute - Onset Neuropsychiatric Syndrome.  J. Child. Adolesc. Psychopharmacol. March 2021; 31(2): 118–128.

Melamed, I., Heffron, M., Dana, R., Testori, A., & Rashid, N. (2019). Observational study of intravenous immunoglobulin 5% for alleviating adverse drug reactions in primary immunodeficiency disorders. J Clin Cell Immunol, 10, 3.

Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA, Hamburger S, Feldman E, Leonard HL, Swedo SE: Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood. Lancet 354:1153–1158, 1999

Swedo SE, Leonard HL, Garvey M, Mittleman B, Allen AJ, Perlmutter S, Lougee L, Dow S, Zamkoff J, Dubbert BK: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry, 155, 264-271.

Swedo, S. E., Leckman, J. F., & Rose, N. R. (2012). From research subgroup to clinical syndrome: modifying the PANDAS criteria to describe PANS (pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome). Pediatr Therapeut, 2(2), 113.

Warrier I, Bussel JB, Valdez L, Barbosa J, Beardsley DS: Safety and efficacy of low-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) treatment for infants and children with immune thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 19:197–201, 1997