Вортиоксетин и луразидон

История

Когда был идентифицирован рецептор серотонина 5HT7?

Рецептор серотонина (5-HT) типа 7 (5-HT7) является одним из наиболее недавно (1993) идентифицированных членов семейства рецепторов 5-HT (Blattner, K., et.al., 2018). 

Физиологическая функция 5-HT7

Каким образом 5-HT7 оказывает влияние на циркадные ритмы? 

Наиболее ранней выявленной физиологической функцией 5-HT7 была регуляция циркадных ритмов. В этом контексте было обнаружено, что 5-HT7 экспрессируется в супрахиазматическом ядре, которое является основной регуляторной областью циркадных ритмов (Rusak, B., & Zucker, I., 1979). На основании этого открытия ингибиторы/антагонисты 5-HT7 активно исследовались и разрабатывались в качестве антидепрессантов в начале этого столетия. Идентифицированы четыре варианта сплайсинга 5-HT7. Они отличались своими карбоксильными концами из-за интронов в гене 5-HT7, включая 5-HT7a, 5-HT7b и 5-HT7c у грызунов и 5-HT7a, 5-HT7b и 5-HT7d у человека (Guthrie, C., et.al., 2005). 

Экспрессия рецептора 5HT7 в структурах мозга

В каких структурах мозга экспрессируется 5HT7? 

В центральной нервной системе экспрессия 5-HT7 преимущественно выявляется в таламусе, гипоталамусе, гиппокампе, префронтальной коре, базальных ганглиях, миндалевидном теле и дорсальном ядре шва (Aubert, Y., et.al., 2013). 

Какое влияние оказывает 5-HT7 на когнитивную сферу? 

Преобладающая экспрессия 5-HT7 в лимбических областях позволяет предположить, что 5-HT7 участвует в регуляции обработки памяти, когнитивных функций и эмоционального восприятия (Okubo, R., et.al., 2021). Экспрессия 5-HT7 также наблюдалась в почках, печени, поджелудочной железе, селезенке, желудке и клетках гладких мышц артерий и желудочно-кишечного тракта (Bonaventure, P., et.al., 2004). 

Препараты, модулирующие активность 5HT7 рецептора

Какие психотропные препараты оказывает наибольшее влияние на рецептор 5-HT7?

Ряд атипичных антипсихотиков и антидепрессантов модулируют рецептор серотонина 7-го типа (5-HT7). Некоторые традиатипичные антипсихотики, стабилизирующие настроение, такие как арипипразол, брекспипразол, клозапин, луразидон, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зотепин, являются ингибиторами 5-HT7. Так например, антипсихотик луразидон, стабилизирующий настроение, и ингибитор обратного захвата серотонина вортиоксетин демонстрируют более высокое сродство связывания с 5-HT7, чем другие психотропные препараты.   Модуляция 5-HT7 также рассматривается как возможная терапевтическая мишень для лечения периферических органов.

Луразидон

Какие показания к назначению луразидона? 

Луразидон - антипсихотик, стабилизирующий настроение, обладает самым высоким сродством связывания с 5-HT7 среди антипсихотиков. Несколько мета-анализов показали, что луразидон значительно улучшает позитивные и негативные симптомы депрессии (Phalguni, A., et.al., 2023). Луразидон обладает антидепрессивным действием, сопоставимым с действием других антипсихотиков, стабилизирующих настроение, при большом депрессивном расстройстве и биполярной депрессии (Bahji, A., et.al., 2020).  Клиническое исследование показало, что луразидон улучшает резистентную к лечению шизофрению (включая резистентную к клозапину шизофрению). Луразидон (20–60 мг/день) был эффективен при легкой и умеренной/тяжелой степени тревоги у пациентов с большим депрессивным расстройством, что свидетельствует об эффективности луразидона при большом депрессивном расстройстве со смешанными признаками (Meltzer, H. et.al., 2020). Луразидон также улучшил скорость обработки информации и исполнительные функции, которые являются критически важной когнитивной областью, устойчивой к атипичным антипсихотикам. Правда, мета-анализы зависимости доза-эффект показали, что 95% эффективной дозы (ED95) луразидона для лечения шизофрении и депрессивных симптомов достигает более 160 мг/день, что выше утвержденной дозы луразидона. 

Можно ли лечить депрессию у детей луразидоном? 

Моно-терапия луразидоном (20–60 мг/день) улучшает депрессивное настроение и сопутствующую тревогу у пациентов с биполярным расстройством I типа. Моно-терапия луразидоном (20–80 мг/день) также улучшает депрессивное настроение и тревогу у детей и подростков с биполярной депрессией.  

Вортиоксетин 

На какие рецепторы серотонина оказывает влияние вортиоксетин? 

Сродство связывания вортиоксетина с 5-HT7 относительно низкое по сравнению с серотониновым транспортером, 5-HT1A и 5-HT3 (Bang-Andersen, B., et.al., 2007), но соответствующая терапевтическая концентрация вортиоксетина функционально подавляет 5-HT7. 

Как быстро проявляет свое действие вортиоксетин? 

Вортиоксетин относится к категории частичных агонистов 5-HT и ингибиторов обратного захвата (SPARI), демонстрирует иные фармакодинамические профили по сравнению с другими антидепрессантами, ингибирующими моноаминовые транспортеры, поскольку вортиоксетин в разовом эффекте  и постоянном приеме подавляет функцию 5-HT7 (Fukuyama, K., et.al., 2022). Первоначально предполагалось,что  ингибиторы 5-HT7 присоединятся к классу антидепрессантов с быстрым началом действия, поскольку признано, что одной из основных проблем антидепрессантов, ингибирующих моноаминовые транспортеры, класса антидепрессантов, назначаемых в настоящее время, является то, что для начала антидепрессивного эффекта требуется 2-4 недели. Однако, к сожалению, продолжительность начала антидепрессивного эффекта луразидона и вортиоксетина эквивалентна таковой у обычных антидепрессантов (Vieta, E., F et.al., 2019). При этом стабильные уровни концентрации в плазме достигаются примерно через 2 недели, что может отсрочить начало благоприятных фармакологических эффектов (Areberg, J., et.al., 2014). 

Какое период полувыведения вортиоксетина? 

Период полувыведения вортиоксетина длительный (66 часов).  вортиоксетина 

Какое влияние оказывает вортиоксетин на симптомы тревоги?

Было показано, что вортиоксетин слабо эффективен при лечении тревоги и указан как антидепрессант с самыми низкими показателями ремиссии генерализованного тревожного расстройства (Kong, W., et.al., 2020). 

На сколько эффективен вортиоксетин при лечении рекуррентного депрессивного расстройства? 

В трех плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с рецидивирующим большим депрессивным расстройством вортиоксетин продемонстрировал клинически значимые улучшения показателей по двум объективным тестам (тест замены цифровых символов и тест слухового вербального обучения Рея), которые в совокупности охватывают широкий спектр когнитивных областей, включая исполнительные функции, внимание, скорость обработки информации, обучение и память (McIntyre, R. et.al., 2017). По сути, вортиоксетин - единственный антидепрессант, который вызывал значительные изменения в когнитивных функциях среди всех исследованных классов антидепрессантов. Вортиоксетин продемонстрировал общие и многодоменные преимущества в когнитивных показателях, включая исполнительные функции, внимание/скорость обработки информации и память.  

Механизм терапевтического действия ингибиторов 5HT7

Какое влияние оказывает ингибирование 5HT7 на трансмиссию сигналов между нейронами?

Ингибирование 5-HT7 улучшает состояние трансмиссии между нейронами в зрелых сетях. Активация 5-HT7 может улучшить дисфункцию передачи, вызванную микроструктурными аномалиями в трансмиссионной сети нейронов посредством модуляции внутриклеточной сигнализации на стадии развития центральной нервной системы или развития дегенеративных заболеваний нервной системы с возрастом. Активированный 5-HT7 усиливает внутриклеточную сигнализацию, приводя к перестройке синапсов и удлинению дендритных шипиков (Bijata, M.,et.al., 2017). Результаты молекулярно-биологических и фармакологических экспериментов предполагают, что уровень инактивации 5-HT7, необходимый для анксиолитического эффекта, вероятно, зависит от используемой модели. Другими словами, соответствующее ингибирование 5-HT7 может быть полезным для анксиолитического эффекта. 

Когнитивная сфера

Какое влияние оказывают ингибиторы 5-HT7 на когнитивную сферу? 

Ингибирование 5-HT7 способствует улучшению качества жизни пациентов с шизофренией и аффективными расстройствами за счет улучшения когнитивных функций

Метаболические эффекты 

Какой механизм действия ингибиторов 5-HT7 на вес тела? 

Ингибирование 5-HT7 смягчает вызванное антипсихотиками увеличение веса и метаболические осложнения за счет блокирования других рецепторов моноаминов. 

Литература

Areberg, J., Petersen, K. B., Chen, G., & Naik, H. (2014). Population pharmacokinetic meta‐analysis of vortioxetine in healthy individuals. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 115(6), 552-559.

Aubert, Y., Allers, K. A., Sommer, B., de Kloet, E. R., Abbott, D. H., & Datson, N. A. (2013). Brain regionspecific transcriptomic markers of serotonin1a receptor agonist action mediating sexual rejection and aggression in female marmoset monkeys. The journal of sexual medicine, 10(6), 1461-1475.

Bahji, A., Ermacora, D., Stephenson, C., Hawken, E. R., & Vazquez, G. (2020). Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis. Journal of affective disorders, 269, 154-184.

Bang-Andersen, B., Ruhland, T., Jørgensen, M., Smith, G., Frederiksen, K., Jensen, K. G., ... & Stensbøl, T. B. (2011). Discovery of 1-[2-(2, 4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl] piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. Journal of medicinal chemistry, 54(9), 3206-3221.

Bijata, M., Labus, J., Guseva, D., Stawarski, M., Butzlaff, M., Dzwonek, J., ... & Ponimaskin, E. (2017). Synaptic remodeling depends on signaling between serotonin receptors and the extracellular matrix. Cell Reports, 19(9), 1767-1782.

Blattner, K. M., Canney, D. J., Pippin, D. A., & Blass, B. E. (2018). Pharmacology and therapeutic potential of the 5-HT7 receptor. ACS chemical neuroscience, 10(1), 89-119.

Bonaventure, P., Nepomuceno, D., Hein, L., Sutcliffe, J. G., Lovenberg, T., & Hedlund, P. B. (2004). Radioligand binding analysis of knockout mice reveals 5-hydroxytryptamine7 receptor distribution and uncovers 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetralin interaction with α2 adrenergic receptors. Neuroscience, 124(4), 901-911.

Fukuyama, K., Motomura, E., Shiroyama, T., & Okada, M. (2022). Impact of 5-HT7 receptor inverse agonism of lurasidone on monoaminergic tripartite synaptic transmission and pathophysiology of lower risk of weight gain. Biomedicine & Pharmacotherapy, 148, 112750.

Guthrie, C. R., Murray, A. T., Franklin, A. A., & Hamblin, M. W. (2005). Differential agonist-mediated internalization of the human 5-hydroxytryptamine 7 receptor isoforms. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 313(3), 1003-1010.

Kong, W., Deng, H., Wan, J., Zhou, Y., Zhou, Y., Song, B., & Wang, X. (2020). Comparative remission rates and tolerability of drugs for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis of double-blind randomized controlled trials. Frontiers in pharmacology, 11, 580858.

McIntyre, R. S., Florea, I., Tonnoir, B., Loft, H., Lam, R. W., & Christensen, M. C. (2017). Efficacy of vortioxetine on cognitive functioning in working patients with major depressive disorder. The Journal of clinical psychiatry, 78(1), 115-121.

Meltzer, H. Y., Share, D. B., Jayathilake, K., Salomon, R. M., & Lee, M. A. (2020). Lurasidone improves psychopathology and cognition in treatment-resistant schizophrenia. Journal of clinical psychopharmacology, 40(3), 240-249.

Okubo, R., Hasegawa, T., Fukuyama, K., Shiroyama, T., & Okada, M. (2021). Current limitations and candidate potential of 5-HT7 receptor antagonism in psychiatric pharmacotherapy. Frontiers in Psychiatry, 12, 623684.

Phalguni, A., McCool, R., Wood, H., Sanderson, A., Rydevik, G., Franklin, B., & James, D. (2023). Systematic literature review and network meta-analysis of lurasidone, brexpiprazole and cariprazine for schizophrenia. International Clinical Psychopharmacology, 38(1), 45-56.

Rusak, B., & Zucker, I. (1979). Neural regulation of circadian rhythms. Physiological reviews, 59(3), 449-526.

Vieta, E., Florea, I., Schmidt, S. N., Areberg, J., & Ettrup, A. (2019). Intravenous vortioxetine to accelerate onset of effect in major depressive disorder: a 2-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. International Clinical Psychopharmacology, 34(4), 153-160.