Острое воспаление является жизненно важным ответом на травму и инфекцию, который защищает организм от вторжения патогенов и восстанавливает ткани, поврежденные в результате травмы. Острое воспаление является самоограничивающимся с фазой разрешения, которая прекращает воспалительную реакцию и инициирует репаративный процесс.
Хроническое воспаление возникает, если инициирующий раздражитель не устраняется или нарушается программа разрешения, что приводит к состоянию слабовыраженного воспаления. Хроническое воспаление типично для ряда заболеваний , включая атеросклероз, сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени и аутоиммунные заболевания. Системное хроническое воспаление увеличивается с возрастом , носит нерезко выраженный, но стойкий характер, а причины включают хронические инфекции, образ жизни и факторы окружающей среды, отсутствие физической активности, дисбактериоз микробиома, диету, психологический стресс и токсины.
Функция нейтрофилов при воспалении
Нейтрофилы, которые являются наиболее распространенными лейкоцитами у человека, хорошо зарекомендовали себя как первые клетки , реагирующие на острое воспаление. В нормальных условиях нейтрофилы способствуют рассасыванию и репарации тканей, фагоцитируя некротические клетки, чтобы они не привлекали больше иммунных клеток, высвобождая медиаторы для стимулирования роста и ангиогенеза, а также вырабатывая резолвины и протектины. В последние десятилетия также было показано, что нейтрофилы играют значительную роль в хроническом воспалении. Нейтрофилы постоянно рекрутируются в очаг хронического воспаления и способствуют развитию процесса за счет высвобождения сериновых протеаз и образования нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), а также активации других иммунных клеток
Взаимодействие нейтрофилов и тромбоцитов в процессе воспаления
Хроническое воспаление характеризуется протромботическим состоянием, обусловленным взаимной активацией нейтрофилов и тромбоцитов . Комплексы нейтрофилов и тромбоцитов обнаруживаются у людей с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника (IBD) , псориаз, язвенный колит (UC) и атеросклероз. Взаимодействие с тромбоцитами запускает несколько ключевых нейтрофильных процессов, включая адгезию к эндотелию и образование NET. Кроме того, количество тромбоцитов увеличивается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (DM2) за счет секреции нейтрофилов S100A8/A9. Связывание S100A8/A9 с рецептором конечных продуктов гликирования (RAGE), экспрессируемым на резидентных в печени клетках Купфера, увеличивает выработку тромбопоэтина, что, в свою очередь, запускает пролиферацию мегакариоцитов и выработку тромбоцитов.
После активации эндотелия стимулами, такими как травмы или распознавание патогенов, тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы образуются путем связывания P-селектина тромбоцитов с лигандом P-селектина гранулоцитов (PSGL)-1 на нейтрофилах. Это взаимодействие способствует дальнейшему взаимодействию между молекулой межклеточной адгезии (ICAM)-2 и лигандом CD40 (CD40L) на тромбоцитах и интегрином α L β 2 и CD40 на нейтрофилах, что обеспечивает прочное образование тромбоцитарно-нейтрофильных комплексов. У пациентов с атеросклерозом комплексы нейтрофилов и тромбоцитов стимулируют секрецию S100A8 из нейтрофилов, который связывается с Toll-подобным рецептором (TLR)4 и способствует воспалительной реакции, что приводит к повышению уровня фактора некроза опухоли (TNF)α и интерлейкина (IL). 1β и миграции и адгезии нейтрофилов.
В дополнение к усилению адгезии нейтрофилов к эндотелию перекрестные помехи между тромбоцитами и нейтрофилами приводят к образованию NET. Хемокиновый лиганд с мотивом CXC (CXCL)4, высвобождаемый тромбоцитами пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA), способствует образованию NET. Тромбоциты могут связывать бактерии на поверхности, образуя пучок тромбоцитов-бактерий. Было показано, что эта структура служит платформой для адгезии нейтрофилов и высвобождения NET в мышиной модели сепсиса. Кателицидин (LL-37/CRAMP), который высвобождается из нейтрофилов, способствует агрегации тромбоцитов и лейкоцитов и рекрутированию нейтрофилов путем индукции активации тромбоцитов в тромбах у мышей. Ингибирование агрегации тромбоцитов антитромбоцитарной терапией снижает высвобождение нейтрофил-активирующих веществ из α-гранул при атеротромбозе. Внеклеточные везикулы тромбоцитов (PEV) содержат CXCL5, который может переноситься в эндотелий и тем самым способствовать адгезии нейтрофилов, а поверхность PEV состоит из различных адгезивных гликопротеинов, таких как β1-интегрин и P-селектин. PEV, выделенные от пациентов с системным склерозом, высвобождают более высокие уровни высокоподвижного группового бокса (HMGB) и способствуют активации нейтрофилов и образованию NET in vitro. Роль NET в прокоагулянтном фенотипе была установлена при IBD, и NET человека, происходящие из IBD, повышают риск тромбоза за счет усиления высвобождения микрочастиц тромбоцитов через TLR2 и TLR4 in vitro.
Взаимодействия тромбоцитов с эндотелиальными клетками (EC) имеют решающее значение для рекрутирования миелоидных клеток. Более того, взаимодействие между тромбоцитами и нейтрофилами способствует активации и трансмиграции нейтрофилов к местам повреждения, а также образованию NET. И наоборот, тромбоцитарно-нейтрофильные комплексы усиливают активацию тромбоцитов и образование тромбов.
Взаимодействия нейтрофилов с иммунными клетками
Нейтрофилы взаимодействуют с В-клетками с помощью независимых от контакта сигналов, таких как секреция фактора активации В-клеток (BAFF). BAFF участвует в выживании, созревании и дифференцировке В-клеток, экспрессируется на поверхности нейтрофилов и во внутриклеточных хранилищах и активируется при хронических заболеваниях. Сигаретный дым (CS) является основной причиной хронической обструктивной болезни легких (COPD) , а инфильтрация нейтрофилами в легких мышей дикого типа (WT), подвергшихся воздействию CS, положительно коррелирует с экспрессией BAFF. In vitro секреция BAFF повышалась в нейтрофилах, обработанных экстрактом сигаретного дыма. Соответственно, истощение нейтрофилов снижает экспрессию BAFF в легких, а у мышей с дефицитом BAFF снижается инфильтрация нейтрофилов в легких.
Добавить комментарий