При шизофрении ряд изменений в головном мозге был связан с когнитивными нарушениями, а звенья патогенеза включают нейровоспаление, эксатотоксичность, усиление передачи сигналов арахидоновой кислоты (AA) и снижение содержания синаптического белка. Ряд нейробиологических изменений при шизофрении связан с когнитивными нарушениями, а также изменениями в тканях мозга , такими как потеря белого и серого вещества и гипофункция лобной доли. Кроме того, несколько молекулярных изменений также , по - видимому, связаны с патогенезом шизофрении , в том числе потеря мозговых синаптических белков и увеличение маркеров нейровоспаления, эксатотоксичности и метаболизма арахидоновой кислоты (AA). Однако , следует также заметить, что изменения в этих маркерах также были обнаружены при болезни Альцгеймера (AD) , деменция, ассоциированная с ВИЧ-1 и биполярном расстройстве.
Нейровоспаление связано с прогрессирующими когнитивными нарушениями при ряде нейродегенеративных заболеваний . Исследования показали активированную микроглию и повышенные уровни провоспалительных цитокинов в посмертной ткани мозга больных шизофренией , а также повышенные уровни цитокинов в плазме крови. Микроглиальная и астроцитарная активация может вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 бета (IL-1β) и фактора некроза опухоли альфа (TNFα), а также активацию многочисленных путей сигнальной трансдукции, включая активацию каскадных маркеров АА через ядерный путь фактора каппа B (NF-κB). Исследования in vitro показали, что IL-1β или TNFα могут индуцировать транскрипцию генов cPLA2 , sPLA 2 и COX-2 NF-κB-зависимым образом. Повышенные маркеры каскада AA могут быть связаны с повышенными уровнями IL-1β и TNFα и повышенными субъединицами NF-κBp50 и NF-κBp65. Однако другие маркеры каскада АА, такие как COX-1, mPGES-1, cPGES, -5, -12, -15 LOX, не изменены во фронтальной коре у пациентов с шизофренией. В соответствии с изменениями в каскадных маркерах AA в более ранних исследованиях сообщалось об увеличении активности PLA 2 в плазме и тромбоцитах, полученных от пациентов больных шизофренией , а также о повышении концентрация в плазме PGE 2
Также в более ранних исследованиях сообщалось об изменениях состава AA и DHA и текучести мембран в посмертной области лобной коры больных шизофренией. Отметим, что продолжительное лечение с терапевтически эквивалентным уровнем оланзапина снижает текучесть мозга АА в фосфолипидов, активность СОХ и PGE 2 Точно так же другой атипичный антипсихотический клозапин также снижает включение AA в мозг в фосфолипид, активность COX и концентрации PGE2 у крыс. В целом, эти исследования показывают, что лечение антипсихотическими препаратами снижает рециркуляцию уровня АА в мозге в мембранный фосфолипид и снижает концентрации метаболита АА в PGE 2, но не общую концентрацию жирных кислот в мозге.
Хроническая активация N-метил-D-аспартата (NMDA) рецепторов избирательно активирует мРНК, белок и активность AA-селективной цитозольной фосфолипазы A 2 (cPLA 2 ) в мозге экспериментальных животных. Во время эксайтотоксических инсультов, в головном мозге экспрессируются специфические биомаркеры эксайтотоксичности, такие как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS).
Арахидоновая кислота обнаруживается в основном в стереоспецифически пронумерованном ( sn ) -2 положении мембранных фосфолипидов, из которых она может гидролизоваться cPLA 2 или секреторным sPLA 2
Высвобождаемая арахидоновая кислота может быть превращена в провоспалительные липидные медиаторы, такие как простагландин (PG) H 2 , лейкотриены и родственные им соединения, под действием ферментов циклооксигеназы (COX), липоксигеназы (LOX) и тромбоксансинтазы (TXS). Во время нейровоспаления отмечались повышенные маркеры AA. Ассоциация АА и его провоспалительных метаболитов с апоптозом нейронов и потерей синапсов была продемонстрирована in vivo и in vitro.
Пре- и постсинаптические белки, такие как синаптофизин и дребрин, соответственно, экспрессируются в синаптических везикулах и на дендритах и изменения их уровней были использованы в качестве индикатора повреждения нейронов. В мозге больных шизофрении ассоциации между потерей синапса, повышенными маркерами каскада АА, нейровоспалением и потерей синаптического белка могут быть точно идентифицированы как признак патологии заболевания., например , шизофрении.
Добавить комментарий