Воспалительное заболевание кишечника (IBD) представляет собой хроническое иммуноопосредованное воспаление желудочно-кишечного тракта с крайне гетерогенными проявлениями. Оно имеет рецидивирующее и ремиттирующее течение и требует постоянного наблюдения и лечения.
Множество факторов, включая урбанизацию, вестернизацию, диетические изменения, повышенное воздействие противомикробных препаратов и другие факторы, влияющие на гомеостаз между хозяином и микроорганизмами связаны с увеличением распространенности IBD, которые классифицируется на два основных подтипа на основе патологических особенностей и проявлений заболевания: язвенный колит (UC), который в первую очередь поражает толстую кишку, и болезнь Крона (CD), которая поражает несколько участков желудочно - кишечного тракта , что позволяет предположить, что эти подтипы являются отдельными клиническими состояниями, требующими четкого клинического ведения.
Спектр заболеваний IBD зависит от множества факторов, таких как возраст начала заболевания, генетический фон, микробиом, пищевые привычки, клинические аспекты и классификация локализации заболевания (например, CD с преобладанием тонкой кишки отличается от CD с преобладанием толстой кишки или левостороннего UC). Также отличается от прогрессирующего распространенного язвенного колита, (гранулярность заболевания, вовлечение прямой кишки или распространение на толстую кишку) и характер заболевания (фиброзирующий или пенетрирующий). Помимо сложности заболевания подтипов IBD, некоторые другие патологии также могут имитировать IBD-подобное заболевание, такое как кишечный вариант болезни Бехчета, энтероколит средиземноморской лихорадки и другие микробные инфекционные причины (включая Entamoeba).
Диагностика воспалительных заболеваний кишечника
Активность заболевания у пациентов с IBD оценивают путем комбинирования нескольких инвазивных и/или неинвазивных процедур, таких как симптомы, сообщаемые пациентом, оценка воспалительных маркеров, эндоскопическая оценка, капсульная эндоскопия, одно- или двухбаллонная энтероскопия, МРТ и гистология. Известно, что эндоскопическая оценка желудочно-кишечного тракта является золотым стандартом для оценки активности заболевания и имеет хорошую корреляцию с серологическими маркерами; однако, поскольку эндоскопическая оценка является инвазивным методом, ее нельзя проводить рутинно для контроля тяжести заболевания. В результате неинвазивные маркеры активности IBD, такие как фекальные маркеры и серологические маркеры, выгодны для мониторинга тяжести заболевания. Чтобы оценить активность заболевания, эти методы сочетают сообщаемые пациентами симптомы (такие как количество стула в день, боль в животе и ректальное кровотечение) с внекишечными проявлениями, данными физикального обследования, результатами эндоскопии и гематокритом.
Лечение воспалительных заболеваний кишечника
Гетерогенность и сложность IBD могут существенно влиять на результаты лечения и клиническое ведение пациентов. Например, до 30 % пациентов не реагируют на первоначальную терапию, и даже среди первоначальных ответов 13–46 % пациентов теряют ответ с течением времени, причем оценки варьируются в зависимости от лечения и подтипов заболевания, 64% после лечения.
Несмотря на доступность множества эффективных вариантов терапии, включая иммуномодуляторы и биологические препараты (такие как TNF, ингибиторы CAM), привела к изменению парадигмы в результатах лечения и клиническом ведении пациентов с IBD, некоторые пациенты по-прежнему либо не реагируют на терапию , либо теряют к ней чувствительность. с течением времени.Таким образом, в соответствии с последними рекомендациями по выбору терапевтических целей при воспалительных заболеваниях кишечника (STRIDE-II), непрерывный мониторинг заболевания от симптоматического облегчения до эндоскопического заживления наряду с краткосрочным и долгосрочным терапевтическим ответом имеет решающее значение для hfphf,jnrb индивидуального алгоритма терапии пациентам с IBD. Кроме того, учитывая неудовлетворенную потребность в новых терапевтических подходах для лечения пациентов с IBD, в различных новых модуляторах сигнальных событий цитокинов (например, ингибиторы JAK/TYK), ингибиторах цитокинов (например, IL-12/IL-23, IL-22, IL-36 и ингибиторы IL-6), антиадгезивные и миграционные стратегии (например, интегрин β7, рецепторы сфингозин-1-фосфата и стволовые клетки), а также микробные терапевтические средства для деколонизации (например,, трансплантация фекальной микробиоты и бактериальные ингибиторы) в настоящее время оцениваются на разных фазах контролируемых клинических испытаний.
Первой краткосрочной целью лечения IBD является контроль острого воспаления желудочно-кишечного тракта, которое вызывает признаки и симптомы, что обычно приводит не только к облегчению симптомов, но и к длительной симптоматической ремиссии и нормализации С- реактивного белка для уменьшения дальнейших осложнений. В настоящее время лечение IBD сосредоточено на симптоматическом ответе и эндоскопическом заживлении с четырьмя основными целями: симптоматическое облегчение, определяемое как непосредственная цель, признавая, что это оценивается пациентами выше всего; симптоматическая ремиссия и нормализация СRP, определяемая как предотвращение обострений заболевания; снижение кальпротектина и улучшение качества жизни пациента и нормального роста; Эндоскопическое заживление с клинической ремиссией при отсутствии инвалидности. Кроме того, трансмуральное заживление у пациентов с болезнью Крона и гистологическое заживление у пациентов с UC являются недавно рекомендованными дополнительными показателями глубины ответа на лечение, но еще не одобрены в качестве официальных новых целей лечения.
Несмотря на то, что пероральные аминосалицилаты и кортикостероиды очень эффективны для подавления острого желудочно-кишечного воспаления, устранения симптомов и индукции ремиссии, они неспособны уменьшить отдаленные осложнения, улучшить долгосрочные результаты или способствовать заживлению после повреждения слизистой оболочки.
Аминосалицилаты
Эти препараты представляют собой небольшие молекулы, которые вводят перорально или ректально для уменьшения воспаления внутренней стенки кишечника. Известно, что аминосалицилаты являются препаратом первой линии для лечения пациентов с язвенным колитом легкой и средней степени тяжести и вторым наиболее назначаемым препаратом для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Аминосалицилаты обладают широким спектром противовоспалительных и иммуномодулирующих функций, включая ингибирование циклооксигеназы, липоксигеназы, фактора активации тромбоцитов, интерлейкина (IL)-1 ядерного фактора B и удаление активных форм кислорода. Появляющиеся данные исследований свидетельствуют о том, что аминосалицилаты поддерживают ремиссию у пациентов своспалительным заболеванием кишечника , предотвращая рекрутирование лейкоцитов в стенку кишечника.
Кортикостероиды
Кортикостероиды представляют собой неселективные системные противовоспалительные препараты, которые можно назначать перорально, ректально или внутривенно, и они очень эффективны для краткосрочного лечения больных СD и UC средней и тяжелой степени Кортикостероиды опосредуют свои иммунодепрессивные эффекты за счет снижения аберрантной продукции цитокинов, таких как IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α, IFN-γ и GM-CSF в соответствии с исследованиями механизма действия. Снижение синтеза провоспалительных цитокинов способствует индукции ремиссии у пациентов с активным IBD. Однако их длительное лечение не рекомендуется из-за значительных побочных эффектов, таких как повышенный риск смертности, инфицирования , остеопороз, психические расстройства, включая бессонницу, шизофрению, депрессию и эйфорию, лунообразное лицо, отложение жира, дерматологические расстройства, диабет, вызванный стероидами , и негативное влияние на рост детей препубертатного возраста.
Учитывая высокий клинический спрос, за последние два десятилетия появилось много кортикостероидов второго поколения с улучшенными профилями безопасности для клинического лечения воспалительных заболеваний кишечника. Хотя кортикостероиды очень эффективны для контроля кратковременного воспаления у пациентов с IBD, они неэффективны для достижения эндоскопической ремиссии или заживления слизистой оболочки как у пациентов с UC, так и у пациентов с болезнью Крона.
Иммуномодуляторы
Иммуномодуляторы вводят перорально или внутривенно пациентам для модуляции их иммунной системы и уменьшения воспаления. Как правило, иммуномодуляторы эффективны для поддержания ремиссии и назначаются пациентам, которые не реагируют на аминосалицилаты и кортикостероиды, или в качестве адъювантной терапии к анти-TNF для предотвращения образования антител, особенно с инфликсимабом , или в качестве адъювантной терапии к анти-TNF. TNF для предотвращения образования антител.
Антибиотики
Длительное воспаление кишечника у пациентов с IBD часто связано с микробным дисбиозом кишечника или внутрибрюшными инфекциями. Кроме того, CD обычно ассоциируется с абсцессами (очагами гноя) или фистулами (соединение пораженного кишечника с другими частями тела, такими как мочевой пузырь, кожа, другой участок кишечника или влагалище, которые обычно связаны с бактериальными инфекциями . Эти микробные инфекции могут имитировать симптомы обострения IBD. Воздействовать на микробиоту кишечника или кишечные инфекции можно с помощью пребиотиков (диетическая терапия), фекальных трансплантатов и антибиотиков. Британское общество гастроэнтерологов (BSG) подчеркивает важную роль антибиотиков для лечения вторичных осложнений при CD, таких как абсцессы и избыточный бактериальный рост , а рекомендации Европейской организации Крона и колита (ECCO) рекомендуют использование антибиотиков в случае острого заболевания. инфекции или перед хирургическим вмешательством у пациентов с UC.
Таким образом, антибиотики часто назначают для лечения пациентов с IBD (включая люминальную и фистулезную болезнь при CDE и колит в случае UC), для лечения бактериальных инфекций или септических осложнений IBD, таких как абсцессы и послеоперационные осложнения , для предотвращения рецидива заболевания. Антибиотики также могут использоваться для поддержания ремиссии или для лечения поухита. Обычно антибиотики являются краткосрочным лечением пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника.
Биологические методы лечения
Поскольку многие пациенты с IBD не реагируют на стандартные противовоспалительные препараты и иммуномодуляторы, возникла очевидная потребность в разработке более специфических новых терапевтических подходов. Биоинженерные антитела, нацеленные на определенные молекулы или белки, вызывающие воспаление или участвующие в воспалительном процессе, известны как биологические методы лечения. Биологическая терапия обычно назначается пациентам с активным заболеванием от умеренной до тяжелой степени, которые плохо реагируют на традиционную терапию . Терапия биологическими препаратами может быть эффективной стратегией для сокращения длительного использования стероидов, а также для поддержания ремиссии; это может быть одной из причин, по которой биологические препараты захватили наибольшую долю рынка IBD. В последние годы наблюдается растущая тенденция к использованию биологической терапии в качестве терапии первой линии в определенных клинических ситуациях.
Конкретные варианты лечения целиакии и язвенного колита
Цитокины, по-видимому, играют значительную роль в развитии кишечных, системных и внекишечных воспалений у пациентов с IBD. Нацеливание на провоспалительные цитокины, такие как TNF и другие различные цитокины, продуцируемые APC, уже показало свою эффективность в подавлении хронического воспаления кишечника, подразумевая, что блокада цитокинов или нацеливание на сигнальные каскады цитокинов являются важными областями интереса для клинического лечения IBD.
Ингибиторы TNF
Учитывая важность фактора некроза опухоли (TNF) в патогенезе IBD, было разработано несколько ингибиторов TNF для контроля воспаления кишечника и клинических симптомов IBD. TNF-α играет настолько важную роль, что анти-TNF-препараты, такие как адалимумаб, инфликсимаб, цертолизумаб и голимумаб, в настоящее время используются в качестве стандартной терапии как для лечения UC, так и для лечения целиакии. Интересно, что инфликсимаб продемонстрировал эффективность у пациентов с UC и CD средней и тяжелой степени для индукции и поддержания ремиссии, с трансмуральным заживлением при CD и гистологическим заживлением при UC, что свидетельствует о широкой актуальности анти-TNF-терапии. Во время воспаления кишечника TNF продуцируется различными иммунными клетками, включая макрофаги, Т-клетки и дендритные клетки в кишечнике пациентов с IBD , чтобы вызвать неоангиогенез , активируют различные иммунные клетки слизистой оболочки для производства провоспалительных цитокинов и стимулируют гибель клеток Панета посредством некроптоза или индукции апоптоза эпителиальных клеток кишечника.
Таким образом, ингибирование TNF может подавлять воспаление кишечника с помощью различных механизмов. Признавая значительный потенциал терапии анти-TNF в лечении IBD, несколько биоаналогов ингибиторов TNF были разработаны и одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), включая биоаналоги адалимумаба-Hyrimoz™ (адалимумаб-адаз), Cyltezo™. (адалимумаб-adbm), Amjevita™ (адалимумаб-атто), биоаналог инфликсимаба-Ixifi™ (инфликсимаб-qbtx), Renflexis™ (инфликсимаб-abda), Inflectra™ (инфликсимаб-dyyb).
CAM ингибиторы
Клиническое ведение пациентов с IBD показало, что 30–50% пациентов либо не реагируют на терапию анти-TNF, либо ее эффективность снижается с течением времени, что указывает на необходимость новых альтернативных методов лечения . Новые экспериментальные исследования показали, что ингибирование активированной молекулы клеточной адгезии (CAM) в воспаленной ткани кишечника может обеспечить новый терапевтический вариант при воспалении кишечника. Натализумаб, первое антитело против САМ, позже было одобрено для лечения пациентов с болезнью Крона. Натализумаб продемонстрировал значительную клиническую эффективность у пациентов с CD средней и тяжелой степени за счет ингибирования переноса лимфоцитов в кишечник за счет связывания с 4-интегринами, лигандом, который, как известно, играет важную роль в привлечении Т-клеток к тканям кишечника и вызывает воспаление кишечника. Клиническая эффективность была опосредована ингибированием взаимодействия между α4β7 в кишечнике и α4β1 в гематоэнцефалическом барьере с их лигандами (VCAM1 и MAdCAM1 соответственно), влияя на самонаведение иммунных клеток через эндотелий кишечника и гематоэнцефалический барьер соответственно. Однако, несмотря на мощную клиническую эффективность, длительное лечение натализумабом привело к редкой, но летальной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JCV). Инфекция JCV, вероятно, была связана с неспецифическим механизмом связывания натализумаба, что подчеркивает необходимость более специфической блокады α4β7-интегринов. После этого были разработаны более специфические моноклональные антитела IgG, такие как ведолизумаб, для лечения ГС средней и тяжелой степени тяжестию
Добавить комментарий