Восстановление нервов при шизофрении

  Первые усилия по восстановлению нервов при нейропсихитарических расстройствах были осредоточены на экзогенных клеточных источниках, трансплантированных в демиелинизированную ЦНС с целью образования новых миелиновых оболочек нервов ( аксонов) . Характеристика устойчивой природы спонтанной ремиелинизации, процесса, посредством которого демиелинизированные аксоны обволакиваются новой миелиновой мембраной для функционального восстановления нарушенной проводимости аксонов, сфокусировала усилия на  эндогенной репарации.

  Мозговые OPCs могут эффективно миелинизировать лишенные аксонов нервы при трансплантации в демиелинизированное поражение, формируя основу для десятилетий исследований клеточной трансплантации при нейропсихиатрических расстройствах. Перспективные клеточные источники могут включать в себя :  взрослые эндогенные клетки предшественники олигодендроцитов (OPCs), швановские клетки , обонятельные клетки, расположенные в обонянии, мультипотентные мезенхимальные и кроветворные предшественники из костного мозга, а также взрослые и эмбриональные нервные стволовые клетки. Однако, на сегодняшний день эти подходы вызывают больше опасений, чем надежд в отношении эффективности клеточных методов лечения. Проблемы здесь включают ограниченную доступность исходных клеток, ограниченную миграцию трансплантированных клеток в моделях с многоочаговыми участками повреждения, иммунное отторжение трансплантированных клеток, потенциальный онкогенез и определение оптимального пути введения для максимальной доставки в ЦНС. Кроме того,  трансплантированные OPCs с меньшей вероятностью регенерируют миелин в хронически демиелинизированных поражениях, чем в остро демиелинизированной среде. Дополнительную озабоченность вызывает и то, что трансплантированные OPC и вновь созданные миелиновые оболочки подвергаются тому же иммуноопосредованному повреждению, которое привело к первоначальному демиелинизирующему патологическому процессу. 

  Клеточная терапия в последнее время приобрела интересный оборот, так как считается, что многие исследуемые типы клеток влияют на среду повреждения посредством иммуномодуляции или трофической поддержки, чтобы способствовать эндогенной ремиелинизации и нейропротекции, а не прямой замене клеток .  Было показано, что нервные стволовые клетки и полученные из костного мозга мезенхимальные стволовые / стромальные клетки (MSCs) действуют через противовоспалительные механизмы на животных моделях демиелинизации и предполагаются действующими через различные иммуномодулирующие механизмы . Истинная клеточная заместительная терапия может лучше всего подходить для лечения нарушений развития дисмиелинизации, таких как лейкодистрофии, когда неумолимая иммунологическая атака и истощение трансплантированных клеток не являются проблемой, в отличие от рассеянного склероза. 

    Возможно, неудивительно, что клинические ремиссии или выздоровление от рецидивов при нейропсихиатрических расстройствах  коррелируют с восстановлением нервных волокон , ремиелинизацией в очагах поражения, как в старых очагах с уменьшенной воспалительной активностью, так и в новых очагах с продолжающимся воспалением. Действительно восстановление мозга после психоза , по-видимому, ограничена не острой, враждебной воспалительной средой самого психоза , а вместо этого постепенно рассеивается со временем на разные регионы мозга , в первую очередь дорсолатеральную префронтальную область или аркуатные и унциатные волокна мозга. В дополнение к восстановлению нервных волокон , множественные механизмы были связаны с клиническими ремиссиями, включая разрешение воспаления, сохранение нервных и олигодендроглиальных клеток и функциональную реорганизацию компонентов миелина. В нашей клинике мы оцениваем состояние миелиновой оболочки невров по общему белку миелина и радиальной диффузии при проведении диффузионно- тензорного исследования волокон мозга. 

   Подавляющее количество данных исследований за последние 20 лет свидетельствует о том, что новый миелин в очагах поражения  синтезируется OPCs, а не ранее миелинизирующим олигодендроцитом . OPCs - это клетки, случайно распределенные по ЦНС, которые являются пролиферативными, подвижными и способны дифференцироваться в олигодендроциты и формировать функциональные миелиновые оболочки. Клетки предшественники олигодендроцитов были обнаружены в мозге взрослого человека и составляют примерно  5-8% глиальных клеток. Их функция, по-видимому, связана с нормальным оборотом миелина, а также с ремиелинизацией в ответ на повреждение нервных волокон. 

   Складывается впечатление, что для  «активации» процесса восстановления мозга после психоза  и эффективной ремиелинизации необходим сложный ряд скоординированных шагов. Паренхимные OPCs мигрируют в участки демиелинизации и подвергаются интенсивной пролиферации для повторного заселения клеток, потерянных в очаге поражения . Не случайно у многих больных шизофренией мы находим в углах боковых желудочков мозга признаки лейкоареоза или пролиферации клеток нейроглии, что мы нередко трактовали в нашей клинике , как последствия нейроинфекции , сосудистых нарушений и аутоиммунных процессов. Стот или останавливать этот процесс или нет , конечно, зависит от причин данной пролиферации клеток нейроглии. Читатель вправе , задать вопрос : о каких клетках нейроглии здесь вообще идет речь : об олигодендроцитах или астроцитах , поскольку на мой взгляд, о пролиферации микроглии здесь врядли может идти речь, поскольку полследняя представляет собой резидентные макрофаги. Однако , вернемся к процессам восстановления мозга после психического расстройства , не отворачиваясь от темы олигодендроцитов. После психоза, скорее всего , клетки предшественники олигодендроцитов , а влзможно, и астроцитов  дифференцируются, процесс, характеризующийся понижающей регуляцией OPC-маркеров и повышенной  регуляцией маркеров, связанных со зрелыми олигодендроцитами, совпадающими с выходом из клеточного цикла, потерей подвижности и все более сложной обработкой в своем развитии.

     Как стимулировать этот процесс? Мы пробовали стимулировать процесс восстановления нервной волокон с помощью точечной элетростимуляции тех связок, которые явно пострадали во время психоза ( по даннмы DTI , функционального МРТ ,  электроэнцефалографии , результатам нейропсихологического исследования ) при этом комбинируя данную стимуляцию с таргетированными когнитивными тренингами, при этом мы отмечали некоторый позитивный эффект от подобной нейробиомодуляции . Стоит отметить и усиление данного эффекта восстановления нервной ткани после психоза с помощью биологической обратной связи, опять - таки дифференцированной по результататам электроэнцефалографии и вызванных потенциалов. Обладая всеми клеточными механизмами для образования миелина, последний шаг включает в себя контакт с аксоном и его обертывание ( как "провод слоями изоленты" ). 

    Главный вопрос тогда: почему процесс восстановление мозга после психоза , в частности , процесс ремиелинизация терпит неудачу? До настоящего времени терапевтические стратегии были направлены на стимулирование всех аспектов активации клеток предшественников олигодендроцитов , хотя в настоящее время содействие их дифференцировке  является наиболее распространенным подходом. OPCs могут быть обнаружены при хронических поражениях, что позволяет предположить, что сбой ремиелинизации происходит не только из-за истощения пула предшественников или нарушения миграции, но, скорее, может быть главным образом дисрегуляцией дифференцировки клеток предшественников олигодендроцитов  и закрепления аксонов. 

    LINGO-1 является недавно обнаруженным лейцин-богатым повторным белком, который экспрессируется в ЦНС и функционирует как негативный регулятор дифференцировки OPC. Было показано, что человеческие антитела, генерируемые против LINGO-1, блокируют передачу сигналов в культивируемых OPC и стимулируют дифференцировку OPC и функционируют в миелинизирующих совместных культурах. На животных моделях демиелинизации анти-LINGO-1 предположительно способствует ремиелинизации, создавая гостеприимную среду для активации OPC. Ограниченная экспрессия целевого белка в ЦНС делает анти-LINGO-1 особенно привлекательной мишенью, сводя к минимуму вероятность осложнений других тканей мозга , например , нейронов или астроцитов, однако,  доставка антитела в достаточных концентрациях в ЦНС может оказаться проблематичной.

   Рекомбинантный человеческий IgM, названный rHIgM22, был идентифицирован по скринингу антител на связывание олигодендроцитов и стимуляцию ремиелинизации, и было показано, что он очень эффективно стимулирует ремиелинизацию в модели демиелинизации на животных. Механистические исследования показывают, что rHIgM22 управляет пролиферацией OPC в сочетании с другими глиальными факторами, ингибируя апоптотическую передачу сигналов в этих клетках предшественниках олигодендоцитов. В настоящее время rHIgM22 является единственным подходом на основе антител, нацеленным на стимулирование пролиферации OPC.

   Встречающиеся в природе аутоантитела представляют собой еще один перспективный источник для основанной на антителах терапии, способствующей ремиелинизации. Миелиновые и олигодендроцит-реактивные аутоантитела были идентифицированы из сыворотки, CSF и ткани ЦНС пациентов с рассеянным склерозом  и, как было показано, способствуют ремиелинизации на животных моделях демиелинизации. Антигенные мишени в некоторых случаях были идентифицированы, что продемонстрировано описанием антител против миелинового основного белка (МВР), которые способствуют ремиелинизации ЦНС. Отмечу , что по данным нашей клинике , длительный прием допельгерц - лецитинового  комплекса и группа витаминов В также, но незначительно ,  способствовал восстановлению нервов после психоза.  Наблюдение того, что олигодендроцит-специфические антитела, способствующие ремиелинизации, являются полиреактивными, связывающимися как с внеклеточными, так и с внутриклеточными антигенами, свидетельствует против механизма прямой активации через специфический рецептор клеточной поверхности. Вместо этого было предположено, что связывание IgM с поврежденными олигодендроцитами через обычную μ-тяжелую цепь улучшает усиление очистки от мусора макрофагами-мусорщиками и микроглией, тем самым косвенно усиливая ремиелинизацию . 

  Несколько слов о роли вакцинации в процессе восстановления мозга после психоза. Мы несколько раз подходили к решению этого вопроса, например , пытаясь предотвратить рецидив психоза введением вакцины против герпеса, но всякий раз по разным причинам останавливались перед этим достаточно смелым щагом. Антитела, реагирующие на вирусные пептиды, экзогенные и эндогенные, также были идентифицированы по их способности стимулировать ремиелинизацию. Известно, что энцефаломиелит Semliki Forest Virus (SFV) вызывает воспаление ЦНС и последующую демиелинизацию. Было показано, что антитела, реактивные к пептиду SFV, способствуют выздоровлению, способствуют ремиелинизации и клиническому улучшению. Другое моноклональное антитело, реагирующее на белок оболочки из семейства эндогенных ретровирусов человека типа W, было первоначально идентифицировано, поскольку вирусные частицы были выделены из ткани мозга пациентов с рассеянным склерозом. Было обнаружено, что вирусный белок, называемый ретровирусом, ассоциированным с рассеянным склерозом (MSRV), потенцирует воспалительные реакции на модели гуманизированных мышей. 

     Белки Wnt представляют собой семейство сигнальных гликопротеинов, которые способствуют накоплению и активации фактора транскрипции бета-катенина. Передача сигналов бета-катенина является известным регулятором эмбрионального развития нервной системы, клеточной пролиферации и дифференцировки. В OPC бета-катенин негативно регулирует дифференцировку  поскольку избыток бета-катенина в OPC задерживает миелинизацию развития и ремиелинизацию. 

      Ретиноид X-рецептор-γ (RXRγ) представляет собой ядерный рецептор, который управляет дифференцировкой олигодендроцитов и миелиновой оболочкой с помощью OPC, и является единственным положительным регулятором активации OPC, показывающим многообещающие прогрессивные результаты в исследованиях. В тканях многи пациенттов с нейропсихиатрическими расстройствами  RXRγ высоко экспрессируется при острых и ремиелинизирующих поражениях по сравнению с хроническими неактивными поражениями. Было показано, что агонист RXR улучшает ремиелинизацию как в культуре срез мозжечка ex vivo. Кроме того, предполагается, что агонисты RXR усиливают фагоцитарную активность и ослабляют воспаление в ЦНС, регулируя активность макрофагов, предполагая, что активация RXR может оказывать двойную функцию в регуляции воспаления и дифференцировки OPC в поврежденной ЦНС  

    

Ретиноид X-рецептор-γ (RXRγ) представляет собой ядерный рецептор, который управляет дифференцировкой олигодендроцитов и миелиновой оболочкой с помощью OPC, и является единственным положительным регулятором активации OPC, показывающим многообещающие прогрессивные результаты в исследованиях 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв