Различные формы аномалий иммунных биомаркеров характерны для пациентов с плохими результатами лечения депрессии. Иммунная дисфункция может способствовать как сопутствующей депрессии, связанной с клиническим воспалением, так и большому депрессивному расстройству у части людей, у которых также есть лабораторные признаки слабовыраженного воспаления. Большое депрессивное расстройство связано с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и белков острой фазы в крови и спинномозговой жидкости, снижением адаптивного иммунного ответа, различиями в относительном количестве специфических типов иммунных клеток, склонностью к аутоиммунитету, повышенной активацией микроглии и другими изменениями иммунной системы.
Более того, внутри этой подгруппы пациентов с большим депрессивным расстройством и иммунной дисфункцией, вероятно, существует дополнительная гетерогенность. Например, одна группа собрала доказательства «иммунометаболического» подтипа этого расстройства, объединив иммунологические и метаболические нарушения регуляции (такие как повышенный уровень лептина и сниженная чувствительность к инсулину) со специфическими психопатологическими симптомами, отражающими измененный баланс между потреблением и расходом энергии ( гиперфагия, увеличение веса, гиперсомния и утомляемость). Также были описаны другие подгруппы большого депрессивного расстройства , которые имеют отдельные или частично перекрывающиеся кластеры аномалий иммунных биомаркеров, наряду с различными фенотипическими моделями симптомов и нечувствительностью к обычным антидепрессантам, особенно к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (SSRI). Следовательно, иммуномодуляторы могут изменить эффективность антидепрессантов у людей с большим депрессивным расстройством. У многих пациентов, у которых развился новый приступ большой депрессии после терапии IFNα, назначение антидепрессантов SSRI уменьшало эти депрессивные симптомы. В качестве другого примера, экспериментальное введение брюшнотифозной вакцины повышало уровень IL-6 в крови и вызывало транзиторные симптомы депрессии или дисфории в течение 24–48 часов.
Имеются подтверждающие данные о воспалении, предшествующем депрессии или депрессивным симптомам в широком диапазоне временных масштабов. Высокая концентрация IL-6 в крови в возрасте 9 лет предсказывала повышенный риск депрессии в возрасте 18 лет в когорте детей Великобритании. Женщины среднего возраста, у которых не было депрессии, но уровень С-реактивного белка (СRP) был выше верхней границы нормального диапазона (3 мг/л) при тестировании в 2004 и 2008 годах, значительно чаще страдали депрессией. Вмешательство, вызывающее иммунную активацию, может увеличить частоту симптомов депрессии в короткие и средние промежутки времени. Например, примерно у трети пациентов с гепатитом, которых лечили провоспалительным цитокином интерфероном-α (IFNα), развились симптомы большой депрессии при повторном обследовании через 4–48 недель.
Генетика и эпигенетика
Начинают появляться генетические доказательства того, что связанные с иммунитетом гены связаны с депрессией. За последние несколько лет полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) и метаанализы стали достаточно мощными, с размерами выборки порядка сотен тысяч и способны сообщать о статистически надежных ассоциациях между аллельными вариациями и большим депрессивным расстройством. В одном из крупнейших исследований на сегодняшний день анализ путей 44 однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) из списка генов большого депрессивного расстройства (MDD) GWAS показал обогащение почти 20 путями, включая пути цитокинов и иммунного ответа.
IL-6
В анализе менделевской рандомизации гена-кандидата функциональный SNP в области промотора рецептора IL-6 предсказывал уровни IL-6, CRP и тяжесть депрессивных симптомов в популяционной когорте. В другом исследовании генов-кандидатов с отчетливым функциональным полиморфизмом в области промотора рецептора IL-6 (rs1800795) генотип «низкий уровень IL-6» был связан с меньшим количеством депрессивных симптомов во время лечения IFNα. Более того, уровни СRP и отдельные симптомы депрессии наследуются совместно.
P2RX7
Генетическая изменчивость в P2RX7 , который кодирует пуринергический рецептор P2X7, была связана с причиной депрессии в исследовании, которое объединяло депрессию GWAS с данными протеома головного мозга человека. P2X7 представляет собой АТФ-управляемый катионный канал, который обильно экспрессируется в миелоидных клетках, включая микроглию, а стимуляция P2X7 опосредует активацию воспалительного комплекса NOD-, LRR- и пиринового домена 3 (NLRP3) , который является ключевым медиатором врожденной иммунной активации. В исследованиях генов-кандидатов гаплотипы, содержащие SNP с усилением функции P2RX7 , которые повышают активность пор P2X7, были связаны с увеличением времени, проведенного в депрессии , и увеличением тяжести депрессии у пациентов с биполярным расстройством, большим депрессивным расстройством и сахарным диабетом 1 типа.
Эпигенетика
Эпигенетика также важна для выделения иммунных мишеней при депрессии и других расстройств, связанных со стрессом. В эпигенетических исследованиях на людях, а также на животных моделях большого депрессивного расстройства метилирование ДНК GR , кодирующего глюкокортикоидный рецептор (GR), или FKBP5 , кодирующего белок GR-шаперон, снижало экспрессию сигналов, чувствительных к глюкокортикоидным гормонам до такой степени, что он увеличивал провоспалительные биомаркеры в ответ на социальный и поведенческий стресс. Это наблюдение отражает роль глюкокортикоидов в регуляции иммунной системы, поскольку активированный комплекс GR-глюкокортикоиды повышает экспрессию противовоспалительных белков и подавляет экспрессию провоспалительных белков. Следовательно, эпигенетические эффекты, которые снижают передачу сигналов GR, предположительно освобождают некоторые врожденные иммунные механизмы от негативной обратной связи, обычно опосредованной глюкокортикоидами через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось. Такие эпигенетические «воспоминания» о стрессе в раннем возрасте могут отражать стойкие аллостатические изменения, связанные с резистентностью к глюкокортикоидам, ранее связанной с большим депрессивным расстройством, и с клинически хорошо известным повышенным риском большого депрессивного расстройства во взрослой жизни после эпизода несчастья в детстве.
Таким образом, эти эпигенетические данные сходятся с результатами исследований экспрессии генов у пациентов с депрессией, чтобы предоставить доказательства того, что нарушение регуляции иммунной системы и снижение передачи сигналов глюкокртикоидных рецепторов (что ограничивает эффекты некоторых провоспалительных медиаторов, включая передачу сигналов P2X7) способствуют патогенезу большого депрессивного расстройства.
Лечение депрессии воздействием на иммуную систему
Исследователями были оценены многочисленные мишени и механизмы, которые модулируют различные точки в сложных иммунных сетях. Эти мишени включают выработку простагландинов, которая ингибируется нестероидными противовоспалительными препаратами (NSAID); различные провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли- FNO, IL-6, IL-12/23, IL-23), на которые нацелены моноклональные антитела (mАт); киназа p38 MAP (также известная как MAPK14), которая не только управляет врожденным иммунитетом, но и регулирует адаптивную иммунную систему; и мишени, связанные с В-клетками (такие как CD20 и стимулятор растворимых В-лимфоцитов - BLyS). Кроме того, были оценены несколько классов соединений с противовоспалительным действием среди их плейотропных действий: глюкокортикоиды, статины, миноциклин, пиоглитазон. Например, статины, помимо гиполипидемического действия, обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, которое включает ингибирование экспрессии провоспалительных цитокинов в моноцитах и снижение уровня С - реактивного белка (CRP).
Добавить комментарий