Интенсивное воспаление при ковиде
Повышенные уровни интерлейкина (IL) -2, IL-6, IL-7, интерферона-гамма (IFN-γ), индуцируемого белка 10 (IP-10) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), указывают на цитокиновый каскад при ковиде. Кроме того, повышение уровня С-реактивного белка (СRP), лактатдегидрогеназы (LDH), D-димера и ферритина у инфицированных пациентов продемонстрировало доказательства гипервоспалительного состояния при ковиде. Это системное воспаление вызывает инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов в легкие и сердце. В частности, было показано, что Т-клетки, секретирующие патогенный гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), коррелируют с рекрутингом воспалительных моноцитов, секретирующих IL-6, и тяжелой патологией легких у пациентов с COVID-19.
Иммуноглобулинотерапия
Иммуноглобулинотерапия (IVIG) основана на внутривенной инъекции человеческого иммуноглобулина пациентам, страдающим от определенных воспалительных состояний. IVIG - это пул собранных антител (типов IgG) от здоровых доноров. Обычно для экстракции иммуноглобулина для терапии IVIG использовали плазму нескольких здоровых доноров; тем не менее, было высказано предположение, что плазма людей, переболевших тяжелыми вирусными инфекциями, может быть более эффективной.
IVIG обычно используется в качестве эффективного средства лечения первичного иммунодефицита, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, болезни Кавасаки, дерматомиозита и синдрома Гийена-Барре, прежде всего в качестве "заместителя антител". IVIG вводят при двух различных типах состояний с определенными дозами. Во-первых, его можно использовать в качестве заместительной терапии с пиковым уровнем сыворотки 12–14 мг / мл для пациентов с иммунодефицитом. Во-вторых, введение высокой дозы IVIG для достижения сывороточного уровня 25–35 мг / мл может применяться у пациентов с воспалительными или аутоиммунными состояниями. Терапия IVIG обычно функционирует как замена недостающих антител при первом типе введения (заместительная терапия). Однако у IVIG есть и другие роли, такие как нормализация дифференцировки моноцитов в сторону DC и индуцирует пролиферацию В-клеток и продукцию антител.
Кроме того, терапия IVIG оказывает многоуровневое воздействие на иммунную систему второго типа (IVIG в высоких дозах). Было показано, что положительные эффекты терапии IVIG остаются далеко за пределами периода полужизни IgG, что расширяет функцию IVIG от простой инъекции антител до более стабильного и эффективного метода лечения. Кроме того, IVIG может модулировать иммунный ответ, подавляя ответ Th17 и увеличивая количество регуляторных Т-клеток за счет индукции циклооксигеназы-2-зависимой продукции простагландина E2 в дендритных клетках. Другой предполагаемый механизм - блокирование Fas-опосредованной гибели клеток, вызывающее уменьшение воспалительных реакций. Более недавнее исследование показало, что иммуноглобулины могут снижать способность активированных Т-клеток взаимодействовать с микроглией, механизм, который привел к обнаружению более низких уровней фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-10 в совместной культуре Т-клеток и микроглии. Было обнаружено, что постоянное введение IVIG влияет на процесс дифференцировки и созревания лимфоцитов, что в конечном итоге приводит к нормальному иммунному ответу лейкоцитов и предотвращает выработку воспалительных факторов. Следовательно, он уменьшает травмы, вызванные воспалением.
Опыт лечения внутривенным иммуноглобуллином респираторного синдрома
В нескольких исследованиях сообщалось о результатах терапии IVIG при различных респираторных синдромах, включая тяжелый острый респираторный синдром (SARS), ближневосточный респираторный синдром (MERS), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), пандемии гриппа и сезонный грипп. В качестве дополнительного лечения тяжелого гриппа IVIG является эффективным средством лечения поражений легких при гриппозной пневмонии и Mycoplasma pneumoniae. Предотвращение прогрессирования заболевания и быстрое улучшение после терапии IVIG в сочетании с традиционной антибактериальной терапией были продемонстрированы при пневмонии M. pneumoniae. Более того, сообщалось о преимуществах терапии IVIG на ранней стадии заболевания у пациентов, не реагирующих на кортикостероиды и начальную терапию антибиотиками. Исследования подчеркивают преимущество системных иммуномодуляторов, таких как IVIG и кортикостероиды, в острой фазе острогореспираторного дистресс - синдрома. Снижение заболеваемости, торможение прогрессирования заболевания и предотвращение необратимого системного поражения органов определены как результаты такого лечения при достаточной дозе и раннем введении.
Внутривенное введение иммуноглобулинов при ковиде
В трех случаях, о которых сообщили Cao et al . а также зарегистрированный случай COVID-19 с пемфигоидом слизистой оболочки (MMP) Daneshpazhooh et al . было показано, что введение IVIG быстро улучшило состояние и показало свой эффект, прежде всего, за счет снижения температуры у пациентов. Кроме того, отчет Shi et al. показали, что плазмаферез с последующим внутривенным введением иммуноглобулина дает клиническую пользу при тяжелой форме COVID-19. В соответствии с этими выводами Mohtadi et al. сообщили о 5 случаях COVID-19, в которых введение гидроксихлорохина и антибактериальных средств не улучшило состояние. Затем пациенты получали IVIG в дозе 0,3–0,5 г / кг в течение пяти дней таким образом, чтобы никто не получал менее 25 г IVIG. Клиническое состояние заметно улучшилось, после чего пациенты были выписаны из больницы. В другом исследовании сообщалось о снижении уровня 28-дневной смертности, продолжительности пребывания в больнице и необходимости искусственной вентиляции легких с помощью IVIG в течение 48 часов после госпитализации. Однако введение IVIG через 24 ч не показало этого результата. Это подчеркивает связь между временем введения IVIG и снижением уровня смертности.
Упомянутые выше исследования имеют ограничения, из-за которых трудно убедить врачей использовать IVIG. Двумя основными смешивающими факторами являются небольшой размер выборки и одновременное применение других методов терапии (таких как глюкокортикоиды и плазмаферез).Чтобы добиться более точного результата, Gharebaghi et al. недавно провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование с участием 59 пациентов. Они обнаружили, что введение 20 г / день IVIG в течение трех дней снижает смертность, несмотря на увеличение продолжительности пребывания в больнице. Пациенты в группе IVIG выживали и оставались в больнице дольше до полного выздоровления, в то время как пациенты в контрольной группе умерли раньше. Они предложили лечение IVIG пациентам, которым не помогли противовирусные препараты и препараты класса хлорохина.
Иммунологические механизмы применения IVIG у пациентов с COVID-19
Пациенты обычно проходят три клинических стадии COVID-19: стадию острой пневмонии, стадию виремии и стадию выздоровления. Возможный патогенез COVID-19 заключается в том, что количество лимфоцитов на ранней стадии заболевания (1–14 дней) нормальное или немного низкое. Однако значительная лимфопения в поздней фазе (через 7–14 дней после появления симптомов) возникает, когда имеет место виремия. Кроме того, уменьшение количества В-лимфоцитов наблюдается на ранней стадии. Одним из методов диагностики COVID-19 является измерение антител в сыворотке крови пациентов. Большинство данных указывает на то, что более высокий уровень SARS-2-COVID-IgG является маркером тяжелого заболевания (хотя на данный момент по неясным причинам), а уровни антител являются более диагностическими, чем терапевтические маркеры.
Лечение IVIG подавляет воспалительные процессы, включая снижение выработки IL-6 , продукцию TNF-α, активацию Т-клеток, активность матриксной металлопротеиназы 9 и IL-12 / 23p40 в макрофагах. С другой стороны, противовоспалительные механизмы активируют, например, продукцию IL-10 в кишечнике, а макрофаги и гамма-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARγ), увеличивают. противоспалительный эффект. Одновременно снижается экспрессия Toll-подобного рецептора-4 (TLR-4). Установлено, что эти эффекты IVIG на воспалительный шторм не склоняют пациентов к иммуносупрессии. Кроме того, IVIG может влиять на развитие COVID-19 за счет предотвращения созревания дендритных клеток, снижения экспрессии IL-12 и увеличения продукции IL-33, IL-4 и IL-13.
Проблемы использования внутривенной иммуноглобуллинотерапии у пациентов с COVID-19
Систематический обзор, выполненный Zhang et al. обнаружили неубедительные результаты об эффективности IVIG при COVID-19. Кроме того, обзор Moradimajd et al. пришел к выводу, что доступной литературы недостаточно, чтобы принять правильное решение об эффективности терапии IVIG у пациентов с COVID-19. Пандемия COVID-19 оказала дополнительное давление на баланс спроса и предложения, подтолкнув его к дефициту IVIG Кроме того, высокая цена на IVIG (около 100 долларов за г), добавленная к стоимости инфузии, делает его относительно дорогостоящим лечением. Во-вторых, побочные эффекты IVIG возникают нечасто, но случаются у 10% пациентов. В редких случаях у пациентов, получавших IVIG, возникали тромбоэмболии. Поскольку COVID-19 сам по себе является гиперкоагуляционным состоянием , рекомендуется добавлять к лечению антикоагулянтные препараты и поддерживать гидратации пациента. В-третьих, использование внутривенных иммуноглобулинов может подавить нормальный ответ антител у пациентов, что приведет к неэффективной иммунизации против COVID-19. В результате, даже если пациент выздоравливает от COVID-19, он / она может оставаться уязвимым и должен быть вакцинирован как можно скорее. В-четвертых, если в сыворотках, собранных у населения в целом, отсутствуют антитела против SARS-CoV-2, их использование не приносит пользы. Сыворотки, полученные от пациентов с SARS, и сыворотки до пандемии не имеют перекрестной нейтрализации с SARS-CoV-2. Напротив, Diez et al. утверждали, что препараты для внутривенного введения иммуноглобулина (IVIG) Gamunex®-C и Flebogamma® DIF (Grifols), изготовленные до пандемии, перекрестно нейтрализуют SARS, MERS и недавно появившийся SARS-CoV-2. Следует учитывать и другие риски: перенос патогенов, сывороточная болезнь, острое повреждение легких, связанное с переливанием крови (TRALI) и антителозависимое усиление (ADE). ADE требует предварительного контакта с аналогичными антигенами, что позволяет предположить, что сывороточные антитела против других коронавирусов могут играть роль в этом явлении.Но все еще остается спорным вопрос, может ли IVIG способствовать развитию ADE.
Добавить комментарий