VRK2 - ген кандидат нейропсихиатрических расстройств - блог доктора Минутко

          Крупномасштабные генетические подходы, такие как общегеномные исследования ассоциаций, выявили множественные генетические вариации, которые способствуют риску возникновения нейропсихиатрических заболеваний, среди которых однонуклеотидный полиморфизм (SNPs) в пределах или вблизи гена киназы 2, связанной с коровьей оспой (VRK2 ) обнаружил корреляции с множеством нейропсихиатрических расстройств , включая шизофрению (SCZ), большое депрессивное расстройство (MDD) и генетическую генерализованную эпилепсию.

      VRK2 впервые был зафиксирован в генезе психических расстройствах Stefansson et al. В дополнение к rs2312147 было также обнаружено , что другие SNP в гене VRK2 ассоциированы с SCZ в популяциях Восточной Азии и Европы. Например, в недавней SCZ GWAS в популяции ханьцев в Китае, генетический вариант (rs1518395) в интроне 1 VRK2 продемонстрировал значительную для всего генома ассоциацию в общей сложности в 12 083 случаях и 24 097 контролях ( p = 3,78 × 10 -13 , OR = 1.160 для аллеля G).

     Эти исследования подчеркивают потенциальную роль VRK2 в центральной нервной системе. Этот ген может быть хорошим кандидатом для изучения общей генетической и молекулярной основы между шизофренией и большой депрессией , поскольку он является одним из немногих генов, которые, обнаруживают значительные ассоциации с обоими заболеваниями. Кроме того, данный ген вовлечен во множество других врожденных нарушений, связанных с нарушением функции нервного развития, что дополнительно подтверждает участие этого гена в патогенезе этих неврологических и психических заболеваний. Он может влиять на пролиферацию и миграцию нейронов посредством взаимодействия с несколькими сигнальными путями, включающими другие гены / белки восприимчивости к психическим расстройствам.

       GWAS психических расстройств привели к выявлению нескольких новых вариантов риска с известной или неизвестной функцией, относящейся к биологии заболеваний.

       Исследования ряда психических генов - кандидатов , в том числе ZNF804A и CACNA1C ,  продемонстрировали обоснованность и надежность такого подхода. Ранее анализировалась связь между SNP VRK2 и фенотипами мозга, связанными с психическими расстройствами и было обнаружено, что "аллель психического риска" [C] в rs2312147 была связана с уменьшением общего объема мозга и объема белого вещества у здоровых людей, что соответствовало клиническим характеристикам мозга психиатрических пациентов по сравнению со здоровым контролем.  Сообщалось о значительных различиях в соединениях белого вещества между группами rs2312147 CC и CT / TT генотипа больных шизофренией  для многих областей мозга. Эти данные предоставили первоначальные доказательства влияния VRK2 на развитие белого вещества мозга.

        В дополнение к SCZ и MDD варианты в VRK2 были вовлечены в генерализованную генетическую эпилепсию (GGE). GGE имеют распространенность в течение жизни 0,3% и составляют 20–30% всех эпилепсий.  В 2012 году Консорциум EPICURE провели двухэтапный GWAS  3020 пациентов с GGEs и 3,954 контроля европейского происхождения и показал наличие в геноме  значимых сигналов ассоциации по GGEs на 2p16.1 (rs13026414, р = 2,5 × 10 - 9 ) . Ассоциированный хромосомный сегмент состоит из ∼900 т.п.н., охватывающих VRK2, и гена, кодирующего полипептид L-комплементации Fanconi- anemia ( FANCL).

         Уровни мРНК VRK2 значительно различались между SCZ, BPD ( биполярное аффективное расстройство) , PNOS ( психоз) и контрольной группой, а парные сравнения выявили значительно более низкие уровни мРНК VRK2 в группе SCZ, чем у здоровых контролей. Интересно, что исследователи  не наблюдали значительного изменения VRK2 (уровни мРНК у пациентов, получающих антипсихотические препараты, противосудорожные препараты, литий, снотворные или психостимуляторы).

         В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что ниже VRK2 мРНК в крови, вероятно, является индикатором (или фактором риска) SCZ и эпилепсии, представляя потенциальную возможность для будущего развития новых биомаркеров. Как показано в Ensembl, VRK2 имеет два основных транскрипта мРНК, более длинный транскрипт (ENST00000435505) с обычно более низкими уровнями экспрессии, который обогащен в мозге, и более короткий транскрипт (ENST00000340157), который широко экспрессируется в тканях не только мозга на более высоких уровнях (эти данные были получены из набора данных GTEx). Тем не менее, обе изоформы кодируют один и тот же белок. 

      

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв

CAPTCHA на основе изображений
Введите код с картинки