Нейтрофилы
Нейтрофилы - первая линия защиты от вторжения патогенных микроорганизмов. Ядра этих лейкоцитов уникально структурированы как множество лепестков, создающих четко ограниченную среду.
Дифференцировка нейтрофилов не связана с крупномасштабными изменениями числа и размеров топологически ассоциированных доменов (TAD). Популяционное моделирование сферического и тороидального геномов выявило уменьшение радиусов инерции хромосом нейтрофилов. Тем не менее, нейтрофильные геномы обогащены для огромных по своей отдаленности гетерохромными взаимосвязями, охватывающими несколько TAD. Этот процесс обозначаемый термином «суперсжатие» или «сверхконцентрация» включает области генома, расположенные в гетерохроматическом компартменте ( области генома , которые во время дифференцировки нейтрофилов переходят от зухроматического состояния в гетерохроматическое) , как у клеток предшественников , так и зрелых нейтрофилов
«Сверхконтракция» сопровождается изменением положения центромер, перицентромеров и «длинных вкрапленных элементов» (LINE) на пластинке ядра нейтрофилов. Экспрессия рецептора Lamin B необходима для прикрепления центромерных и перицентромерных повторов, но не элементов LINE-1 к это пластинке. Дифференцирующиеся нейтрофилы также перемещают рибосомную дезоксирибонуклеиновую кислоту (DNA) и мининуклеолы в пластинку - процесс, который тесно связан с резко сниженной экспрессией рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (RNA) (Zhu Y., et.al., 2017)
Конгенитальная нейтропения
Генетическая основа многих врожденных форм нейтропении хорошо изучена. Более 50% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (SCN) и почти все пациенты с циклической нейтропенией имеют аутосомно-доминантные (AD) моноаллельные мутации в ELANE - гене, который кодирует нейтрофильную эластазу.
Нейтропения может быть постоянной в одних или перемежающейся в других случаях. Наконец, нейтропения, приводящая к восприимчивости к инвазивным бактериальным инфекциям, может быть клиническим проявлением других синдромах иммунодефицита, таких как синдром XL гипер-IgM и агаммаглобулинемия X.
У пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией повышен риск инфекций, таких как отит, гингивит, кожные инфекции, пневмония, глубокие абсцессы и септицемия, которые начинается в неонатальном периоде и без надлежащего лечения сохраняется на протяжении всей жизни. Кроме того, пациенты с тяжелой врожденной нейтропенией имеют повышенный риск развития лейкемии.
Исследование костного мозга у большинства пациентов выявляет при врожденной нейтропении остановку созревания миелопоэза на уровне промиелоцитов, что обычно приводит к нейтропении с увеличением увеличению числа атипичных промиелоцитов.
Аутосомно-доминантное наследование
Циклическая нейтропения
Пациенты с циклической нейтропенией обычно выявляются на первом году жизни в связи с повторяющимися эпизодами лихорадки и циклически повторяющейся тяжелой нейтропенией , обычно каждые 21 день. Во время обостеения нейтропении у пациентов появляются язвы во рту, мягких тканях, сопровождаясь инвазивными бактериальными инфекциями.
Диагностика циклической нейтропении включает серийные полные анализы крови для выявления периодов нейтропении, часто требующие мониторинга количества нейтрофилов от 2 до 3 раз в неделю в течение 6–8 недель .
Хроническая нейтропения
Мутации в ELANE также вызывают SCN 1 типа, при котором отмечется хроническая нейтропения нейтропения. ELANE отвечает за запуск аберрантной реакции на стресс нейтрофилов и, когда мутирует, приводит к преждевременному апоптозу этих клеток.
Тяжелая врожденная нейтропения 2 вызвана мутациями в GFI1 - факторе транскрипции, регулирующем нормальный нейтрофильный гемопоэз. Помимо его влияния на нейтрофилы, мутации в GFI1 также связаны с дефектами лимфоидных и миелоидных клеточных линий. Мутации в ELANE также сопровождаются моноцитозом , эозинофилией с эволюцией в острый миелоцитарный лейкоз (AML) и миелодиспластический синдром (MDS), характерна остеопения.
Дефицит GFI1
Тяжелая врожденная нейтропения при дефиците GFI1 обычно сочетается с лимфопенией и обнаружением в крови незрелых миелоидных клеток.
Дефицит GATA-2
Врожденная нейтропения при дефиците GATA-2 сопровождается тяжелой моноцитопенией , недостаточностью дендритных клеток и NK – клеток , апластической анемией и эволюционирует в AML и MDS. Возбудители инфекции здесь чаще всего микобактерии , грибки и вирус папилломы человека . В клинической картине заметна легочная дисфункция , бородавки и лимфедема нижних конечностей.
Аутосомно-рециссивное наследование
Мутации в HAX1
Примерно 15% SCN вызваны аутосомно-рецессивными (AR) мутациями в HAX1 (тип SCN 3). Пациенты с дефицитом HAX1 имеют выраженную нейтропению и опасные для жизни бактериальные инфекции уже в период новорожденности. При двух специфических матациях у больных выявляются неврологические расстройства.
Несмотря на то, что точная роль, которую HAX1 играет в нейтрофильном онтогенезе, неизвестна; один из предложенных механизмов заключается в том, что HAX1 является основным ингибитором апоптоза нейтрофилов в миелоидных клетках, а нейтропения, описанная у пациентов с дефицитом HAX1, обусловлена отсутствием антиапоптотического эффекта .
Мутации в SLC37A4
Помимо конгенитальной нейтропении мутация в генез SLC37A4 , обусловленная аутосомно-рецессивным наследованием, здесь наблюдается болезнь накопления гликогена , тип 1b (GSDIb). В клинической картине гипогликемия, гиперлактацидемия натощак, перегрузка печени гликогеном , колит, панкреатит и остеопороз.
Мутация в STK4
При мутации в гене STK4 тяжелая нейтропения сочетается с моноцитопенией, а также с Т – и В – лимфопенией. В клинической картине бородавки и дефекты межпредсердной перегородки.
Мутация в JAGN1
Тяжелая нейропения при мутации в гене JADN1 сопровождается тромбоцитопенией и может эволюционировать в AML и MDS. В клинической картине заболевания обращает на себя внимание низкий рост и дефекты зубов.
Мутация в CLPB
Мутации в гене CLPB проявляются болезнью , обусловленной 3- Метилглутаконовой ацидурией VII типа. Здесь также возможна эволюция в AML и MDS. В клинической картине психомоторная заторможененость , прогрессирующая атрофия головного мозга, катаракта , лицевой дисморфизм, кардиомиопатия или гипертрофия , а также гипотиреоз.
Мутация в AP3B1
Мутация в гене AP3B1 в клинической практике известна , как синдром Германского – Пудлака -2. Помимо нетйропении здесь выявляется нарушения функции Т – клетое и NK – клеток. В клинической картине глазокожный альбинизм и геморрагический диатез.
Мутации в G6PC3
Дефекты в каталитической субъединице 3 глюкозо-6-фосфатазы (G6PC3) вызывают SCN4. Пациенты с мутациями в G6PC3 страдают от остановки миелоидного созревания, приводящей к врожденной нейтропении. Эти пациенты также страдают от других врожденных дефектов, в том числе сердечных и урогенитальных дефектов. Имеют дисморфии лица, заметные кожные вены, отличаются потерей слуха со стороны внутреннего уха, нарушения эндокринной системы и миопатии. В крови также выявляется тромбоцитопения , также характерна эволюция в AML и MDS.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD) катализирует две реакции пути гексозо-монофосфатного шунта, ответственного за образование NADPH. Мутации в G6PD вызывают постепенный распад G6PD, который мало влияет на короткую продолжительность жизни нейтрофилов. У большинства пациентов с дефицитом G6PD развивается гемолиз эритроцитов, вызванный окислительным стрессом. Тем не менее, несколько мутаций G6PD привели к очень низким уровням G6PD, в свою очередь, это приводит к тяжелой гемолитической анемии и дефициту NADPH оксидазы, что клинически напоминает CGD (Leiding J., 2017).
Нейтропения с гипопегментацией
В дополнение к врожденным нарушениям нейтропении, описанным до настоящего времени, также известно несколько нарушений с нейтропенией и гипопигментацией.
Клиническая картина и диагностика врожденных нейтропений
Пациенты с SCN обычно выявляются в младенчестве в связи с рецидивирующими язвами рта, фарингитом, отитом, респираторными и кожными инфекциями и нейтропенией (ANC <200 / мкл).
Оценка костного мозга может помочь в сужении дифференциального диагноза врожденной нейтропении. При синдромах SCN наблюдается характерная нормальная или пониженная клеточность с ранней остановкой миелоида на стадиях промиелокта или миелоцита, часто с атипичными ядрами и цитоплазматической вакуолизацией (Donadieu J., et.al., 2011) .
Лечение врожденной нейтропении
Лечение SCN включает ежедневные подкожные инъекции рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF). Большинство пациентов с SCN отвечают на G-CSF; однако они, по-прежнему, подвержены риску развития миелодисплазии, острых лейкозов и тяжелых инфекций. Из-за этих рисков и негативного влияния заболевания на качество жизни пациентов с SCN С следует рассматривать трансплантацию стволовых клеток (HSC).
Врожденные синдромы , сопровождающиеся нейтропенией или нейтрофилией
Адгезия
Для эффективного уничтожения патогенов , нейтрофилы должны сначала покинуть сосудистую сеть и достичь места заражения. Привлечение нейтрофилов в ткани с выходом из кровотока состоит из трех этапов: инициирование прикрепления к активированным клеткам эндотелия и скручивание; прочное прикрепление нейтрофилов к эндотелию и миграция нейтрофилов через эндотелиальный барьер. Первые шаги происходят из-за взаимодействия между P-селектином гликопротеиновым лигандом-1 нейтрофилов и P-селектином или E-селектином эндотелиальных клеток. Прочное прикрепление нейтрофилов к эндотелию зависит от β2-интегринов (LFA-1 и Mac-1), присутствующих на поверхности нейтрофилов, взаимодействующих с молекулой внутриклеточной адгезии-1 на эндотелиальных клетках. Окончательная миграция запускается местными хемокинами и бактериальными продуктами в месте заражения.
Гранулы
После фагоцитоза мембраны фагосом сливаются с нейтрофильными гранулами, и содержимое гранул высвобождается в просвет фагосомы, где происходит прямое уничтожение микробов. Эти микробицидные продукты содержатся в четырех типах секреторных гранул: азурофильные (первичные), специфические (вторичные), желатиназа (третичные) и секреторные везикулы. Дефенсины, нейтрофильная эластаза, лактоферрин и желатиназа высвобождаются при стимуляции нейтрофилов от некоторых инфекций. Гранулы могут быть легко визуализированы в нейтрофилах с помощью световой и электронной микроскопии.
Синдром Вискотта-Олдрича
Синдром Вискотта-Олдрича (WAS) представляет собой X-сцепленное (XL) расстройство, вызванное потерей функциональных мутаций в WAS и его родственном белке.
Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется повышенной чувствительностью к инфекциям, тромбоцитопенией с кровоточащим диатезом и экземой .
Редкие активирующие мутации в WAS вызывают конститутивную активацию с увеличением полимеризации актина , и вместо классической WAS эти пациенты имеют Х-сцепленную врожденную нейтропению, связанную с миелодисплазией, лимфоидными аномалиями и повышенным миелоидным апоптозом.
В отличие от SCN, при которых остановка миелоида или повышенный апоптоз вызывают нейтропению, миелокатексис или неспособность нейтрофилов иммигрировать из костного мозга может вызвать тяжелую врожденную нейтропению при этом синдроме.
Бородавки, гипогаммаглобулинемия, инфекции, синдром миелокатексиса, при которых лабораторные и клинические проявления включают нейтропению, гипогаммаглобулинемию и незначительные или обширные бородавки , являются иммунодефицитом AD, вызванным усилением мутаций в рецепторе хемокинов CXCR4.
Фактор роста-1, полученный из стромальных клеток (SDF1, также известный как CXCL12), обнаружен в строме костного мозга и является лигандом для CXCR4, нейтрофилаов; оба являются важными факторами удержания нейтрофилов в костном мозге.
Миелокатексис, гиперплазия с накоплением апоптотических нейтрофилов в костном мозге и нейтропения на периферии, является отличительной чертой этого синдрома.
Синдром Швахмана – Даймонда
Синдром Швахмана – Даймонда связан с мутацией гена SBDS и характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием. В периферической крови помимо нейтропении выявляются анемия (в первую очередь апластическая) , тромбоцитопения с эвлолюцией в AML и MDS. В клинической картине экзокринная недостаточность поджулубочной железы , кардиомиопатия , метафизарная дисплазия , умственная отсталость и заболевания печени.
Дефицит лейкоцитарной адгезии (LAD –I)
Дефекты ряда молекул адгезии приводят к определенным клиническим синдромам. Дефицит лейкоцитарной адгезии (LAD) -I является синдромом AR из-за дефектов в CD18, общей β-цепи семейства β2 интегринов. Интегрин β2 необходим для стабильной экспрессии трех различных интегринов β2: CD11a / CD18 (LFA-1), CD11b / CD18 (Mac-1) и CD11c / CD18 (p150,95). Пациенты с LAD-I обычно характеризуются ранним началом поражения мягких тканей и инвазивными бактериальными инфекциями, отсроченным отделением пуповины, плохим заживлением ран, омфалитом, пародонтозом и нейтрофилией в сыворотке. Диагноз LAD-I подтверждается отсутствием CD18 и связанных с ним альфа-субъединиц CD11a, CD11b и CD11c или секвенированием β2-интегрина.
Лейкоцитарный дефицит адгезии-II
Лейкоцитарный дефицит адгезии-II является очень редким AR-синдромом, который возникает из-за дефектов гена- переносчика гуанозиндифосфата фукозы ( SLC35C1), приводящих к аномальному фукозилированию на поверхности нейтрофилов, что приводит к дефектной перекатке лейкоцитов . Фукозилированные белки, такие как сиалил Льюис X (CD15), являются лигандами для эндотелиальных селектинов и важны для ранних фаз адгезии. Тем не менее, нейтрофилы способны прилипать и мигрировать через β2 интегрины, обеспечивающие некоторый уровень защиты нейтрофилов от бактериальных инфекций. Клинические проявления включают восприимчивость к гнойным инфекциям, хотя и менее серьезную, чем при LAD-I. Пациенты также имеют умственную отсталость, низкий рост, депрессию в области носа, микроцефалию и атрофию коры, а также редкий феномен крови в Бомбее (чч) с недостатком антигенов A, B и H. Отсутствие SLeX (CD15a), выявленное с помощью анализа периферических лейкоцитов, является диагностическим признком . Лечение включает использование профилактических антибиотиков. Испытания добавок фукозы были полезны в некоторых случаях.
Лейкоцитарный дефицит адгезии-III
Лейкоцитарный дефицит адгезии-III является редким синдромом AR, вызываемым мутациями в Kindlin 3 , адаптере связывания интегрин-цитоплазматического хвоста, который необходим для активации интегрина. Пациенты с LAD-III имеют сходные проявления с пациентами с LAD-I, но с более легкими симптомами. В отличие от LAD-I, повышенная склонность к кровотечениям является основным источником заболеваемости. Агрегация тромбоцитов требует активации как β1, так и β2 интегрина, и из-за дефекта активации интегрина у этих пациентов , а тяжесть кровотечения здесь увеличивается.
Синдром аутосомно-доминантного гипер-IgE
Синдром аутосомно-доминантного гипер-IgE (AD-HIES) - это мультисистемное расстройство, характеризующееся повышенным уровнем IgE в сыворотке, рецидивирующими кожными и легочными бактериальными и грибковыми инфекциями, развитием пневматоцеле, хроническим кожным дерматитом и многими аномалиями скелета и зубов.
Стафилококковые инфекции кожи и легких часто бывают индолентными и не имеют характерных воспалительных характеристик (холодные абсцессы). Мутации потери функции в активаторе сигнального преобразователя транскрипции 3 приводят к потере продукции клеток Th17 и являются причиной AD-HIES .
Нейтрофилы у пациентов с AD-HIES имеют глубокий дефект хемотаксиса.
Диагноз основывается на распознавании совокупности симптомов, а также на выраженном повышении уровня IgE в сыворотке. Лечение состоит из антибиотикопрофилактики.
Синдром Чедиака – Хигаши
Синдром Чедиака – Хигаши (CHS) - это AR-расстройство, вызванное дефектами LYST, приводящими к дефектам морфогенеза гранул с отсроченной и неполной дегрануляцией. Клинические проявления включают глазной альбинизм, неврологические заболевания, иммунодефицит и склонность к легким кровотечениям. Присутствуют натуральные клетки-киллеры, но они функционируют ненормально, так же как и нейтрофилы с аномальным хемотаксисом и гибелью обоих, что вызывает повышенный риск бактериальных инфекций. Тромбоциты имеют неправильную морфологию.
Легкое кровотечение является общей чертой CHS. Неврологические особенности включают когнитивные нарушения, периферическую невропатию, атаксию и паркинсонизм. Гигантские пероксидазо-положительные гранулы, которые объединяют азурофильные и специфические гранулы, присутствуют в периферических нейтрофилах и даже более заметны в нейтрофилах, полученных из костного мозга пациентов с CHS. Комбинация пигмента также может быть найдена на волосах от пациентов с CHS. Около 85% пациентов с СHS входят в ускоренную фазу заболевания с лимфопролиферативной инфильтрацией костного мозга и других органов ретикулоэндотелиальной системы.
Лечение состоит из химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток (HSCT) для ускоренной фазы грануляции.
Нейтрофил-специфический дефицит гранул
Нейтрофил-специфический дефицит гранул (SGD) - редкий дефект нейтрофилов , при котором в этих клетках отсутствуют специфические гранулы и, следовательно, практически отсутствует выработка лактоферрина.
Клинические проявления SCD включают восприимчивость к тяжелым инвазивным гнойным инфекциям Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans . У большинства пациентов в первые несколько лет жизни обязательно наблюдается тяжелая инфекция.
SGD вызывается мутациями AR в CCAT / энхансер-связывающем белке эпсилоне (C / EBP-ε). Этот дефект в C / EBP-ε блокирует переход развития нейтрофилов из промиелоцитов в стадию миелоцитов. Патогномоничным признаком SGD является недостаток специфических гранул и преимущественно двунитевых ядер, которые можно визуализировать на периферическом мазке . Нейтрофилы от пациентов с SGD также показывают аномальный хемотаксис, но с нормальной агрегацией, нарушенной дезагрегацией и сниженной бактерицидной активностью .
Диагноз SGD ставится путем тщательного обследования периферического мазка и подтверждается молекулярным анализом.
Лечение состоит в основном из антибактериальной профилактики и, возможно, HSCT.
Дефицит NADPH оксидазы нейтрофилов
До воздействия микробов NADPH оксидаза нейтрофилов неактивна, а ее субъединицы находятся в разных клеточных компартментах. Некоторые из них связаны с мембраной (gp91 phox и p22 phox ), а другие с цитоплазмазмой (p47 phox , p67 phox и p40 phox ). После внутриклеточного приема бактерий и грибов компоненты оксидазы NADPH объединяются в окислительном взрыве, перемещающем электроны через фагосомную мембрану от цитоплазматического NADPH к молекулярному кислороду. Эти активные формы кислорода затем непосредственно убивают поглощенные микробы.
Мутации во всех пяти структурных генах, которые включают оксидазу NADPH, вызывают хроническое гранулематозное заболевание (CGD) которое встречается примерно в 1: 200 000 .
Большинство пациентов с CGD имеют возраст до 5 лет и характеризуются тяжелыми или рецидивирующими инфекциями. Кожа, легкие, лимфатические узлы и печень наиболее распространенные очаги инфекции с узким спектром каталаз-положительных организмов.
Образование гранулем и нарушение регуляции воспалительного ответа на инфекцию являются основной причиной заболеваемости у пациентов с CGD.
Диагностика CGD основывается на непосредственном измерении продукции супероксида. Анализ дигидрородамина (DHR) - наиболее часто используемый тест диагностики CGD. При проведении анализа DHR используют проточную цитометрию, измеряя продукцию перекиси водорода в присутствии пероксидазы, которая напрямую коррелирует с продукцией супероксида NADPH-оксидазой.
Ведение пациентов с CGD основано на пожизненной антибактериальной и противогрибковой профилактике и гамма-интерфероне. Лечение иммунной дисрегуляции CGD часто осуществляется с помощью кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Аллогенный HSCT может вылечить CGD, а новые протоколы генной терапии также предлагают потенциальное излечение.
Дефицит миелопероксидазы
Дефицит миелопероксидазы (МPО) является распространенным нарушением АR, вызванным мутациями в гене МРО . Дефицит МPО препятствует образованию хлорноватистой кислоты из хлорида и перекиси водорода. Несмотря на значительные дефекты выявленные in vitro , у пациентов с дефицитом МPО отсутствуют клинические симптомы. Никакое специальное лечение, включая использование профилактических антибиотиков, не рекомендуется.
Добавить комментарий