Выбор препарата, прогноз эффективности и безопасности лечения

Прогноз эффективности и безопасности методов лечения, используемых в клинике доктора Минутко  

Какие исследования применяются в нашей клинике для выбора эффективных и безопасных методов фармакотерапии, физиотерапии и психотерапии?   

В современной психоневрологии можно выделить несколько маркеров ответа на лечение тем или иным препаратом, то есть, оценки эффективности, прогноза и безопасности терапии. К этим маркерам можно отнести: 

• субъективная оценка пациентом и лечащим врачом статики и динамики основных проявлений психоневрологического расстройства с использованием опросников и клинических шкал наличия и выраженности симптомов ( PANSS, SANS, SAPS, BPRS, NSA-16, CAINS, BNSS и др.)
• нейропсихологическое исследование, детально оценивающие c помощью специальных тестов топографические изменения состояния полей коры мозга,  связанных с особенностью, мотивации, памяти, внимания и мышления
• иммунологические тесты , например, "нейронный тест", который не только предоставляет информацию о повреждении тех или иных клеток мозга ( нейроглия и нейроны, рецепторы и каналы кальция) , но и может служить ориентиром для определения необходимости лечения препаратами того или иного класса , оценки эффективности терапии или ее прекращения; «висцеральный тест» - позволяет вести мониторинг побочных эффектов препаратов на уровне клеток  различных органов
• показатели общего анализа крови , анализируются в нашей клинике с помощью искусственного интеллекта и позволяют ставить диагноз и прогнозировать эффективность и безопасность используемых препаратов
• биохимические маркеры , например, белкового , жирового и углеводного обмена веществ, ферментов печени, динамики изменения показателей общего анализа крови и др.
• фармакологическое генетическое тестирование в идеале на основе исследования полного генома ( проводятся в нашей клинике более 10 лет) или, в крайнем случае, панелей позволяет прогнозировать ответ уже не на класс препаратов , а на конкретные лекарства, предсказать токсичность, появление побочных эффектов, способы их купирования, и также помогает правильно комбинировать лекарства друг с другом
• определение концентрации препаратов и их активных метаболитов в крови необходимо для безопасного и эффективного лечения в «терапевтическом окне» ( "терапевтический индекс" ), которое показывает границы оптимальный диапазона содержания препарата и его метаболитов в крови ( выход за пределы нижней границы – лечение препаратом - неэффективно, выше – опасно  в связи с токсичностью и побочными эффектами).
• оценка влияние препаратов ритмы гормонов , например, на ритм «сон - бодрствование», отслеживая концентрацию гормона эпифиза в крови или динамику выраженности стресса исходя из суточного ритма стероидов нервной системы
• нейрофизиологические методы исследования (электроэнцефалография, вызванные потенциалы, психофизиологические реакции на стимулы стресса, записи движений глаз, миографии оральной  группы мышц и др.)
• радиологические методы исследования ( исследование трактов, размеров структур мозга, оценка активности сетей нейронов в покое и при решении определенных задач, например, после физиотерапевтических методов стимуляции мозга)
• оценка эффективности проводится междисциплинарной  командой, в состав которой входят специалисты из области клинической фармакологии, клинической психологии, эндокоринологии, иммунологии, трансфузиологии и психоневрологии
• использование суррогатных показателей для характеристики патологического процесса и выявление звеньев патогенеза психоневрологических расстройств

Как мы оцениваем результат лечения наших пациентов?

Критерии, которые мы выбираем для оценки результатов нашего лечения включают:  

•  устранение или уменьшение выраженности симптомов психоневрологического расстройства;
• купирование обострений или профилактику рецидиво расстройства;
• количество и выраженность побочных эффектов терапии.  

• повторное возникновение расстройства после выздоровления или нового заболевания;

  Можно ли считать конечной точкой терапии исчезновение симптомов психоневрологического расстройства? 

  Обычно в психиатрии нивелирование психопатологических симптомов является ключевой целью, но как конечная точка в психиатрии, она часто осложняется спонтанной ремиссией, эффектом плацебо и другими факторами, выходящими за рамки простой реакции на лечение. Хорошим примером является большая депрессия, где эффект плацебо часто очень выражен. 

  Насколько точно можно оценить риск рецидива и ремиссии психоневрологического расстройства?

  Рецидив и повторное возникновение заболевания обычно различаются по продолжительности (и полноте) ослабления симптомов, которые трудно надежно оценить, особенно ретроспективным способом. 

Субъективные и объективные показатели выбора , эффективности и безопасности терапии психоневрологических расстройств

Прогнозирование эффектов методов лечения в медицине

Каким прогнозам следует верить в медицине? 

Прогноз - утверждение о том, как будут обстоять дела в будущем. Хорошие прогнозы основаны на опыте и данных, но эти источники информации могут быть неточными. Лучшие прогнозы прогнозы можно получить с помощью статистических методов, которые позволяют сопоставить точные данные с достоверными моделями, описывающими, как соответствующие переменные влияют на результат, например, лечение. 

От каких факторов зависит прогностическая ценность того или иного исследования ( теста)?

В медицине прогностическая ценность теста зависит от трех основных факторов. Во-первых, и это наиболее важно, это вероятность интересующего исхода с учетом популяции, из которой взят тестируемый пациент (априорная вероятность). Если априорная вероятность низка, даже самые лучшие тесты будут давать много ложные положительных результатов. "Чувствительность теста" — еще один важный фактор, выражающий, насколько хорошо тест выявляет исход, или вероятность положительного результата теста у пациента, у которого проявится интересующий исход ( примером могут показатели общего анализа крови). "Специфичность теста" выражает, насколько хорошо тест различает возможные исходы, или вероятность отрицательного результата теста у человека, у которого не проявится интересующий исход ( примером может быть антитела, позволяющие дифференцировать аутоиммунный энцефалит от психозов другой этиологии). 

Каким способом можно точно предсказать эффективность того или иного препарата?

Чувствительность и специфичность, как правило, обратно пропорциональны, поэтому цель часто состоит в том, чтобы найти значение теста, которое совмещает максимумы этих показателей. Это можно выразить как "площадь под кривой" (AUG) "рабочей характеристики приемника" (ROC), где чувствительность отображается в зависимости от специфичности. Полезные тесты обычно имеют значения AUC более 80%. Связанные понятия включают в себя показатели, которые также пытаются оценить полезность теста: предоставляет ли тест уникальную информацию, имеющую достаточное значение для принятия клинических решений. 

Что понимается под термином "положительная прогностическая ценность"? 

На практике часто полезнее знать "положительную прогностическую ценность" (PPV) теста, которая выражает вероятность того, что положительный результат теста правильно выявит человека, который начнет выздоравливать от выбранного нами способа лечения. Положительная прогностическая ценность = количество истинно положительных результатов / (количество истинно положительных результатов + количество ложных положительных результатов)

Фармакологическая генетика 

Стоимость генетического тестирования

Стоимость фармакологической генетики в настоящее время остается достаточно высокой. На начальном этапе оценка только двух генов, принимающих участие в метаболизме препаратов часто превышала 1000 долларов. В настоящее время, стоимость всей панели информативных генов  для фармакологии приблизительно равна этой цене. В нашей клинике панель более 20 генов, необходимых для выбора и определения оптимальных доз препаратов сегодня составляет - 50 000 руб.  С совершенствованием технологий стоимость таких исследований  будет снижаться.  В нашей стране стоимость исследования всего генома с достаточным покрытием ( 80-100х) качественной обработкой (биоинформатикой) результатов колеблется в широким пределах как по срокам , так и по стоимости , но в среденем составляет от 300 000 до 600 000 руб. ( в зависимости от сложности трансляции в клинику и поставленных задач) , по срокам такое исследование продолжается от четырех - до шести месяцев; более дешевым , но и значительно менее информативным является секвенирование полного экзома. 

Какие психотропные препараты чаще всего становились объектом генетических исследований? 

 Анализируя ситуацию , сложившуюся в области стоимости генетических исследований, можно отметить, что наиболее частым и сравнительно дешевым здесь остается генетическое тестирование, касающееся оптимального выбора антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и прогнозирования необходимой для эффективного лечения дозы ,возможных побочных эффектов ( в меньшей степени, в отличии от достижений в кардиологии или онкологии , сегодня  исследованы комбинации антидепрессантов с нейролептиками). 

История фармакологической генетики 

С чего начиналась фармакологическая генетика в психоневрологии?

В США в 2004 году FDA ( Food and Drug Administration ) был зарегистрирован чип для генотипа двух генов CYP2D6 и CYP2C19 , а фармакологическое генетическое тестирование стало применяться не только в психиатрии , но также в неврологии ( в первую очередь при болевых синдромах ) и онкологии. Сегодня исследователи и врачи выходят за пределы генов ферментов печени - цитохромоксидазы P450 и активно изучают мутации генов транспортеров, ферментов, рецепторов ( в нашей клинике , кроме этого, мы оцениваем своего рода реабилитационный генетический потенциал пациента , анализируя совокупность общих генов , принимающих участие в развитии и восстановлении мозга после его поражения, например, BDNF, а также изучая полиморфизм относительно специфичных генов, например, таких , как ген COMT.  

Гены , принимающие участие в метаболизме психотропных средств

Как часто в практике психоневролога встречаются слабые, промежуточные и экстенсивные гены , принимающие участие в метаболизме психотропных препаратов? 

 Еще 10 лет назад количество статей, посвященных  тестированию чувствительности к антидепрессантам в мире превысило 1500 ( большие клинические испытания). Мета - анализ подобных исследований показал, что "слабых генов" в плане метаболизма этих препаратов среди пациентов психиатрических клиник не так уж много и составляет всего около 10% ( по данным исследований почти 15 летней давности), однако, заметно увеличивается количество "промежуточных генов, способных к метаболизму антидепрессантов. По нашим данным "слабых генов" в 3-4 раза меньше , чем "экстенсивных" в плане метаболизма психотропных средств.

Можно ли предсказать риск развития поздней дискинезии с помощью фармакологической генетики? 

В литературе можно встретить убедительные доказательства влияния генов рецепторов дофамина D2 и D3 ( DRD2 и DRD3 ) на риск развития поздней дискинезии и влияния вариаций в гене рецептора ( HTR2C ) на риск развития усиления, вызванного антипсихотиками

Прогноз побочных эффектов терапии 

Терминология 

Что понимается под термином "побочная реакция на препарат"?

"Побочная реакция на препарат" может быть определена как «значительно вредная или неприятная реакция, возникающая в результате, применением лекарственного препарата, которая предвещает опасность при его применении в дальнейшем,и требует профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отзыва препарата» (Edwards, I. R., & Aronson, J. K., 2000).

Какое значение для оценки эффективности терапии имеет количество и выраженность ее побочных эффектов? 

Побочные эффекты являются менее желательной конечной точкой, но могут быть весьма важными, когда они влияют на приверженность лечению — например, сексуальная дисфункция — или представляют серьезный риск для здоровья — например, резкое уменьшение числа нейтрофилов. Характерные побочные эффекты часто являются хорошими мишенями для исследований биологических маркеров, хотя выявление редких или отсроченных побочных эффектов может представлять собой проблему.

Как часто встречаются опасные побочные эффекты препаратов? 

Европейская комиссия оценивает, что примерно 5% всех побочных реакций приводят к госпитализации, и что у 5% стационарных пациентов побочные реакции развиваются во время пребывания в больнице. Более того, побочные реакции являются пятой по значимости причиной смерти в больницах (Commission of the European Communities, 2008)

Почему в пожилом возрасте особенно часто возникают побочные эффекты препаратов?

Риск возникновения побочных реакций значительно повышается с возрастом из-за связанной с  множеством сопутствующих болезней и полипрагмазии, неадекватного назначения лекарств и недостаточного мониторинга концентрации лекарственных препаратов в крови пациентов. Кроме того, считается, что возрастные физиологические изменения в фармакокинетике и фармакодинамике увеличивают вероятность возникновения побочных реакций у пожилых людей. Кстати, исследование, посвященное изучению психических расстройств среди населения Германии, показало, что 20% людей в возрасте 65–79 лет страдают психическими заболеваниями (Jacobi, F., et.al., 2015).  люди с тяжелыми психическими расстройствами часто страдают от соматических сопутствующих заболеваний, что приводит к повышению уровня смертности и потере до 12,3 лет жизни. Кроме того, использование психотропных препаратов связано с повышенным риском многих соматических расстройств (Schneider, F., et.al., 2019), например, диабета, атеросклроза и ожирения.  Отметим, что почти каждая десятая госпитализация пожилых людей вызвана побочной реакцией на лекарства (Oscanoa, T., et.al., 2013). Кроме того, 11,5% пациентов испытывали побочные реакции во время госпитализации(Alhawassi, T. et.al., 2014). У пожилых психиатрических пациентов часто наблюдается множество соматических жалоб, что затрудняет установление связи между сообщенным симптомом и конкретным лекарством

Какие побочные эффекты фармакотерапии наиболее часто встречаются у пожилых людей? 

Установлено, что  распространенность побочных реакций на лекарства у госпитализированных пожилых людей еще выше (16%), и пять клинических проявлений — нарушения водно-электролитного баланса, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и дефекации, почечные расстройства, гипотония/нарушения регуляции артериального давления/шок и делирий — составляют почти половину всех побочных реакций на лекарств (Jennings, E. et.al., 2020). Экстрапирамидные симптомы, изменения артериального давления или частоты сердечных сокращений и электролитные нарушения представляют собой три наиболее частых типа побочных реакций у пожилых людей , которым назначают психотропные препараты.В совокупности эти три группы побочных реакций составляют 46,7% всех побочных реакций (Heck, J., et.al., 2023).  

Какие факторы увеличивают или снижают уровень риска возникновения побочных эффектов у лиц пожилого возраста? 

Женский пол неоднократно упоминался как фактор риска возникновения побочных реакций. Наличие ишемической болезни сердца связано с повышенным риском возникновения побочных реакций. Однако другие сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность и фибрилляция предсердий, не были связаны с повышенным риском возникновения побочных реакций. Напротив, наличие деменции ассоиируется со сниженным риском возникновения этих реакций. Правда, сниженная способность пациентов, страдающих деменцией, вербализовать и сообщать о физических жалобах своим лечащим врачам может привести к занижению данных о побочных реакциях по сравнению с пациентами без деменции.

Аллергические реакции

Как часто встречаются аллергические реакции на психотропные препараты? 

Распространенность аллергических реакций при поступлении пожилых пациентов в психиатрическую больницу колеблется от 4,6 до 6,3%  (Bouvy, J. C., et.al., 2015). 

Электросудорожная терапия

Какие побочные эффекты могут возникнуть в процессе электросудорожной терапии?

Электросудорожная терапия обычно считается эффективным и хорошо переносимым методом лечения пациентов с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. Однако, следует иметь ввиду ряд нежелательных эффектов, например, асистолии и обструктивных симптомов дыхательных путей, связанных с общей анестезией в контексте этого метода лечения.

Прогнозирование побочных эффектов препаратов на основе связывания с белковой мишенью 

Какое количество белковых мишеней могут вызвать опасные побочные эффекты? 

Предполагается, что 1165 белковых мишеней могут вызывать серьезные побочные эффекты, такие как смерть, инсульт, рак и сердечная недостаточность . Лекарства, связывающиеся с этими белками, вероятно, будут иметь серьезные побочные эффекты. 

Чем отличается "индекс гибели" от "индекса летальности" и какие характеристики лекарств они отражают? 

В зависимости от того, является ли лекарство агонистом или антагонистом мишени, серьезный побочный эффект может возникнуть, а может и нет. 2456 из 5639 молекул, или 44% молекул из DrugBank, предположительно имеют индекс гибели ( killing index) κ > 0, тогда как только 192 из 1187 (или 16%) одобренных FDA лекарств (не являющихся нутрицевтиками) имеют κ > 0. Таким образом, κ может различать произвольную малую молекулу и одобренную FDA. Исключение лекарств с κ > 0 все еще дает 84% показатель отзыва для одобренных FDA лекарств. Показатель κ сильно коррелирует с полиспецифичностью (количеством белковых мишеней, к которым связывается лекарство) с коэффициентом корреляции Пирсона (CC) = 0,89. Для дальнейшего подтверждения значимости прогнозируемого индекса летальности необходимо представить зависимость между долей одобренных FDA препаратов, изъятых из оборота, находящихся в незаконном обороте или на стадии исследования, и индексом летальности. Доля проблемных препаратов увеличивается с 28% для всех одобренных FDA препаратов до 51% для одобренных препаратов с индексом летальности ≥20. Таким образом, для количественной оценки вероятности токсического побочного эффекта препарата необходимо определить индекс летальности как количество мишеней, вызывающих серьезные побочные эффекты. К таким побочным эффектам относятся: смерть, внезапная смерть, внезапная сердечная смерть, сердечная смерть , рак, геморрагический инсульт, сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность (Zhou, H.,et.al., 2015) .

Прогнозирование риска возникновения опасных эффектов при сочетании разных лекарств

Почему нельзя назначать пациентам более пяти препаратов одновременно? 

Одновременное применение пяти или более различных лекарственных препаратов определяется как "полипрагмазия". Распространенность этого феномена высока, особенно среди пациентов пожилого возраста. Фармакодинамические лекарственные взаимодействия возникают, когда фармакологический эффект одного препарата непосредственно изменяется под воздействием другого. Последнее наиболее актуально при сочетании препаратов с антихолинергическим действием или действием, удлиняющим интервал QT. Антихолинергические препараты, например, амитриптилин, циклодол ( тригексифенидил) и акинетон ( бипериден)  снижают или блокируют действие ацетилхолина на центральные и периферические рецепторы ацетилхолина (холинолитики) и могут приводить к множественным побочным эффектам, таким как сухость во рту, спутанность сознания, запор, задержка мочи, падения или делирий. Сочетание антихолинергических препаратов повышает риск возникновения и тяжесть соответствующих побочных эффектов. Свойства препаратов, удлиняющие интервал QT, могут приводить к аритмии желудочков (пируэтная желудочковая тахикардия, TdP) и остановке сердца. 

Какую роль играет цитохром Р450 в фармакокинетике взаимодействий психотропных препаратов?

Лекарственные взаимодействия могут быть фармакокинетическими или фармакодинамическими. В психиатрии большинство фармакокинетических лекарственных взаимодействий связаны с метаболизмом лекарственных средств, опосредованным цитохромом P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.)

Какие методы можно использовать для прогнозирования риска возникновения побочных эффектов при взаимодействии лекарственным препаратов между собой? 

Прогнозирование новых лекарственных взаимодействий возможно на основе механистической и структурной информации о самих препаратах и ​​их взаимодействии с белками. Например, были разработаны вычислительные методы для прогнозирования лекарственных взаимодействий путем анализа сходства химических структур, реализации химико-белкового интерактома, моделирования профилей взаимодействия и использования структуры сети фармакологических взаимодействий (Luo, H., et.al., 2016). Также предпринимаются попытки прогнозирования лекарственных взаимодействий путем интеграции множественных молекулярных и фармакологических данных. 

Чем опасно сочетание ингибиторов обратного захвата серотонина с гидрокодоном? 

Подход, основанный на сходстве, является репрезентативной стратегией для прогнозирования лекарственных взаимодействий. В качестве примера можно привести прогнозы лекарственных взаимодействий между антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и гидрокодоном (широко используемым за рубежом противокашлевым средством на основе кодеина, но запрещенным в нашей стране). Оказалось, что одновременное назначение гидрокодона и этих антидепрессантов  может привести к серотониновому синдрому, потенциально опасной для жизни лекарственной реакции, которая вызывает избыток серотонина в организма. 

Почему нельзя сочетать кларитромицин и эритромицин со статинами? 

 Исследования показали, что что врачам следует избегать назначения кларитромицина и эритромицина пожилым пациентам. Кларитромицин и эритромицин ингибируют фермент печени цитохром P450 изофермент 3A4, и это ингибирование может повысить концентрацию статинов в крови, что может вызвать повреждение мышц или почек и даже смерть

В чем заключается опасность взаимодействия антигипертензионных и противовоспалительных препаратов? 

Исследования показали, что при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств  пациенты с гипертонией могут принимать блокаторы каналов кальция ( амлодипин, дилтеазем, фелодипин) или препараты центрального действия ( клонидин, метилдопа) вместо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II, чтобы избежать потенциальных нежелательных лекарственных взаимодействий. Это можно частично объяснить следующими причинами: нестероидные противовоспалительные средства ингибируют расширение сосудов, опосредованную простагландинами, и способствуют задержке соли и воды. Оба этих механизма, способствующие действию этих противовоспалительных средств, частично нивелируют эффекты ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II, механизм действия которых зависит от модуляции простагландинов, ренина или баланса натрия и воды. 

Чем опасно сочетание селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с тиазидными диуретиками? 

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина могут вызывать электролитные нарушения, такие как гипонатриемия, особенно при одновременном применении с тиазидными диуретиками.

Почему следует быть осторожным при сочетании антипсихотиков с гипотензивными препаратами?

Антипсихотики, а также трициклические антидепрессанты, вызывают изменения артериального давления и/или частоты сердечных сокращений, особенно при одновременном назначении с другими препаратами , воздействующими на сердечно-сосудистую систему, например , антигипертензивными средствами (Kratz T, Diefenbacher A., 2019). 

Токсичность препаратов по отношению к печени 

Каким образом можно прогнозировать лекарственное поражение печени?

Сочетание данных о токсичности in vitro по отношению к клеткам печени и митохондриям, ингибирование насоса экспорта желчных солей (BSEP) с фармакологической кинетикой кинетической позволяет прогнозировать риски индуцированного лекарствами поражения печени (Weaver RJ,, et.al., 2020).  BSEP — хорошо изученный печеночный транспортер, участвующий в метаболизме желчных кислот, и его механизм действия связан формами застоя желчи при лекарственном гепатите (DILI)

Токсичность препаратов по отношению к центральной нервной системе

Чем опасны побочные эффекты психотропных препаратов? 

Связанные с центральной нервной системой побочные эффекты препаратов , используемых в психоневрологии требуют особого внимания из-за склонности врачей легко упускать их из виду, а также потенциального воздействия на различные системы организма, такие как опорно-двигательная, сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Это может привести к ложному психиатрическому диагнозу и значительно ухудшить качество жизни пациента, проявляясь такими симптомами, как головокружение и депрессия, или более серьезными последствиями, такими как судороги или когнитивные нарушения (Demler, TL, et.al., 2014). 

Суррогатные показатели активности патологического процесса

Чем полезны для прогноза суррогатные биологические маркеры патологического процесса? 

Суррогатные показатели активности патологического процесса были впервые использованы в качестве  пути к получению разрешения на применение новых методов терапии. Действительно, важной вехой стало использование количества клеток CD4 в качестве суррогатного маркера из-за его прогностической ценности для исхода заболевания. Это привело к одобрению диданозина для лечения ВИЧ. В 1992 году был  разработан новый процесс регулирования, часто называемый «ускоренным одобрением», в рамках которого разрешение на продажу может быть предоставлено для методов терапии, которые, как было показано, оказывают воздействие на подтвержденный суррогатный показатель эффективности лечения. Действительно, суррогатный исход может не включать тот же патологический процесс, который приводит к определенному  клиническому исходу. В онкологии повышенный уровень опухолевого маркера, такого как специфический антиген простаты (ПСА), при раке предстательной железы является показателем запущенной стадии опухоли и четко коррелирует с рисками заболеваемости/смертности. 

Какие уровни значимости суррогатных маркеров можно связать с рекомендациями , касающимися эффективности методов лечения? 

В литературе можно встретить общие рекомендации по интерпретации результатов лечения с использованием суррогатных показателей. выделяют следующие уровни значимости суррогатных показателей (Fleming, T. R., 2005):

Уровень 1 — это показатель истинной клинической эффективности, включающий результаты, которые непосредственно отражают реальную пользу для пациента; например, снижение риска инсульта может служить косвенным показателем снижения риска смерти.

Уровень 2 представляет собой подтвержденный суррогатный показатель исхода для конкретного заболевания и класса методов терапии. Этот показатель, хотя и не отражает напрямую реально ощутимые клинические преимущества, может быть использован для надежного прогнозирования уровня таких преимуществ. Примером может служить снижение артериального давления как косвенный показатель риска инсульта для хорошо изученного класса препаратов снижающих артериальное давление

Уровень 3 представляет собой суррогатный показатель без валидности, однако установлено, что он с достаточной вероятностью предсказывает клиническую пользу для конкретного заболевания и методов терапии. «Достаточно вероятно» подразумевает наличие значительных клинических доказательств того, что эффект терапии на суррогатный показатель (i) точно отражает эффект терапии на то, что считается преобладающим механизмом, посредством которого патологический процесс вызывает ощутимые события ( изменения); (ii) не оказывает важных неблагоприятных воздействий на конечную точку клинической эффективности, которые не были бы обнаружены показателем; (iii) согласуется с воздействием на истинный клинический результат; и (iv) достаточно силен и устойчив, чтобы с достаточной вероятностью привести к значимым клиническим преимуществам по показателям клинической эффективности. Примером показателей уровня 3 может служить снижение вирусной нагрузки до не определяемого уровня в течение 6 месяцев у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией.

Уровень 4 — это результат корреляции, представляющий собой показатель биологической активности, но не установленный как находящийся на более высоком уровне в этой четырехуровневой иерархии показателей результатов; биологические маркеры, такие как ПСА, которые почти наверняка не отражают биологический механизм, посредством которого патологический процесс вызывает ощутимые события, как правило, находятся на уровне 4.

Какие суррогатные маркеры характеризуют патологический процесс при болезни Паркинсона? 

В настоящее время наиболее совершенными суррогатными показателями болезни Паркинсона являются функциональная визуализация нейронов чувствительных к дофамину с использованием лигандов транспортера дофамина и измерение его метаболизма с помощью фтордопы. 2-β-карбометокси-3-β-(4-[ 125I ]йодофенил1)тропан ( 123I -b-CIT), радио-лиганд для одно-фотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), связывающийся с транспортером дофамина на пресинаптическом дофаминовом терминале, наиболее широко изучался как потенциальный суррогатный показатель исхода при болезни Паркинсона (Marek, K., et.al., 2003).

Какие суррогатные маркеры позволяют оценить эффективность антидепрессантов при биполярном аффективном расстройстве и большом депрессивном расстройстве? 

Однозначно подтвержденных биологических маркеров аффективного расстройства немного; однако существуют исследования, предполагающие, что измерение процессов регуляции гормонов стресса ( кортизол и кортикостерон) , фазы быстрого сна (REM-сна) или активации лимбических областей, обнаруженной  с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии может представлять собой ценный суррогатный показатель фармакологической активности антидепрессантов. Нарушения нейроэндокринной регуляции, связанные со стрессом и затрагивающие систему кортикотропин-высвобождающего гормона, продемонстрированы при большом депрессивном расстройстве (Holsboer, F., 2000). Кроме того, динамические нейроэндокринные провокационные тесты, такие как комбинированный тест дексаметазон/кортикотропин - релизинг гормон, могут служить инструментом для оценки эффективности новых антидепрессантов (Duval, F.,et.al., 2005) . 

Почему структура сна может предсказать и оценить эффект антидепрессанта?

Показатели растормаживания REM-сна, такие как сокращение латентного периода до REM-сна и увеличение плотности движений глаз во время REM-сна, были предложены в качестве семейного маркера сна, указывающего на повышенный риск развития депрессии. Hастормаживание REM-сна может отражать дисфункцию моноаминергической системы, участвующей в патоutytpt аффективных расстройств. Препараты, усиливающие норадренергические или серотонинергические функции, ингибируют REM-сон, свойство, присущее большинству антидепрессантов. Следовательно, ингибирование REM-сна предложено в качестве потенциального маркера эффективности антидепрессанта (Staner, L.,et.al. 1999).   

Каким образом можно предсказать эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в отношении ангедонии? 

Измененнная активность префронтальной коры, включая вентральную переднюю поясную извилину, связывается с ангедонией, чрезмерной реакцией на стресс, аномальной реакцией после предъявления стимулов, снижающих настроение, серотонинергическими стимуляциями (такими как парадигмы истощения триптофана) или применением селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Изменения в функции передней поясной извилины во время обработки аффективных лицевых сигналов, связанные с улучшением симптомов, указывают на то, что такая парадигма активации fMRI может быть полезным суррогатным показателем эффективности антидепрессанта. 

Почему уровень метаболизма в миндалевидном теле позволяет оценить эффективность антидепрессанта? 

Другой областью интереса, патологическая активация которой может служить суррогатным показателем активности антидепрессанта, является миндалевидное тело. Аффективные расстройства характеризуются повышенным базальным метаболизмом миндалевидного тела, что, по-видимому, связано с гиперкортизолемией и нарушениями REM-сна. У здоровых людей, предрасположенных к аффективным расстройствам, наблюдалась повышенная реактивность миндалевидного тела в ответ на пугающие стимулы, причем, прием антидепрессантов снижает реакцию миндалевидного тела на предъявление пугающих стимулов. Это указывает на то, что реакция миндалевидного тела на пугающие стимулы, даже у здоровых людей, может представлять собой косвенный результат фармакологического действия антидепрессантов(Harmer, C. et.al., 2006).

Резистентность психоза к терапии

Классификация резистентности симптомов психоневрологического расстройства к терапии

Как можно классифицировать резистентность симптомов к лечению теми или иными препаратами? 

 Для врача любой специальности большое значение имеют маркеры предсказания побочных эффектов препаратов, как  первом назначении ("ранние эффекты") , так и по мере длительного лечения ( "поздние эффекты").  Можно выделить две модели резистентности к лечению: у одних пациентов резистентность развивается на более позднем этапе болезни, но большинство демонстрирует "сопротивление лечению" с самого начала болезни , что дополнительно подтверждает необходимость быстрого выявления этой группы пациентов и своевременного прогнозирования качества ответа на препараты.

Кетамин 

Почему введение кетамина может привести к биполярному расстройству и галлюцинациям? 

 Кетамин может подвергаться метаболизму в свою активную форму Норкетамин несколькими ферментами цитохрома P450 (CYP), которые усиливают действие препарата на организм человека. Эта реакция в основном метаболизируется CYP3A4, и есть данные, свидетельствующие о том, что вариации CYP3A4 могут повышать риск биполярного расстройства, причем, выраженные проявления последнего часто приводят к галлюцинациям , особенно во время маниакальных или смешанных эпизодов (Waters F, Fernyhough C. , 2017). В глобальном масштабе модель графов выявила, что как прямые (ген-ген, ген-лекарство, лекарство-лекарство, ген-побочные эффекты - SE), так и некоторые опосредованные косвенные типы взаимосвязей лекарство-ген-лекарство, SE-лекарство-SE) вносят значительный вклад в прогнозирование риска возникновения побочных эффектов. 

Клозапин при резистентных психозах

Почему больным с резистентным психозом поздно назначается клозапин?

 Клозапин - антипсихотик, показавший свою эффективность при лечении пациентов с хроническими и резистентными к лечению психозами, на долю которых обычно приходится около одной трети всех случаев психоневрологических расстройств.  К сожалению, даже клозапин не способен преодолеть резистентность у 40-70% пациентов со стойкими симптомами психоза. Замечено, что между пациентами, отвечающими критериям резистентности, и началом приема клозапина имеет место задержка примерно в четыре года. Как правило, в течение этого периода пациентам назначают лечение, которое не основано на доказательствах и связано с побочными эффектами, например, назначение больших , даже превышающих максимально допустимые, доз разных препаратов и ненужного сочетания нескольких лекарств. 

Оптимальные концентрации клозапина и его метаболита в крови 

Какие концентрации клозапина в крови позволяют преодолеть резистентность к психозу? 

Ответ на клозапин требует достижения необходимой концентрации в крови этого препарата ( и его активного метаболита), которая должна соответствовать  350 нг / мл. В этом случае , симптомы психоза уменьшаются в своей выраженности с чувствительности и специфичности 64-86 и 55-78%. Тем не менее, у значительной части пациентов не наблюдается улучшения состояния , несмотря на адекватные концентрации клозапина в плазме, что можно назвать «устойчивостью" к терапии этим препаратаом. Некоторые авторы считают, что резистентные психозы можно считать отдельным подтипом психоневрологических расстройств.

Нейрофизиологические индикаторы ответа на клозапин

На основании каких показателей электроэнцефалограммы можно предсказать ответ на лечение клозапином?

 Алгоритм машинного обучения (ML), основанный на показателях  электроэнцефалограммы перед началом лечением, позволяет прогнозировать ответ на лечение клозапином в случаях резистентного психоза. Этот алгоритм состоит из двух шагов, определения : 1) "эффективной связности" ( "энтропия символической передачи - STE), применяется к сигналам биоэлектрической активности мозга в состоянии покоя, 2) алгоритм ML применяется к матрице STE, чтобы определить, можно ли найти набор функций, позволяющих отличить пациентов с наибольшим респондентом (MR) психоза от наименее отвечающие на лечение клозапином (LR). Результаты исследований показали, что особенности STE могут достигать точности 89,90%. 

Литература

Alhawassi, T. M., Krass, I., Bajorek, B. V., & Pont, L. G. (2014). A systematic review of the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in the elderly in the acute care setting. Clinical interventions in aging, 2079-2086.

Bouvy, J. C., De Bruin, M. L., & Koopmanschap, M. A. (2015). Epidemiology of adverse drug reactions in Europe: a review of recent observational studies. Drug safety, 38(5), 437-453.

Commission of the European Communities (2008) Proposal for a regulation of the European Parliament and of the council amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use. Regulation (EC) No 726/2004

Demler, TL, PharmD, BS, BCPP Director of Pharmacy Services Buffalo Psychiatric Center Psychiatric Pharmacy Practice Residency Program University of Buffalo School of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences Buffalo & New York. Drug-induced neurologic conditions. 2014

Duval, F., Mokrani, M. C., Monreal Ortiz, J. A., Schulz, P., Champeval, C., & Macher, J. P. (2005). Neuroendocrine predictors of the evolution of depression. Dialogues in clinical neuroscience, 7(3), 273-282.

Edwards, I. R., & Aronson, J. K. (2000). Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. The lancet, 356(9237), 1255-1259.

Fleming, T. R. (2005). Surrogate endpoints and FDA’s accelerated approval process. Health affairs, 24(1), 67-78.

Harmer, C. J., Mackay, C. E., Reid, C. B., Cowen, P. J., & Goodwin, G. M. (2006). Antidepressant drug treatment modifies the neural processing of nonconscious threat cues. Biological psychiatry, 59(9), 816-820.

Heck, J., Noltemeyer, N., Schulze Westhoff, M., Deest-Gaubatz, S., Schröder, S., Krichevsky, B., ... & Groh, A. (2023). Adverse drug reactions in geriatric psychiatry—retrospective cohort study of a 6-year period. Irish Journal of Medical Science (1971-), 192(6), 2917-2927.

Holsboer, F. (2000). The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacol 23 (5): 477–501.

Jacobi, F., Höfler, M., Strehle, J., Mack, S., Gerschler, A., Scholl, L., ... & Wittchen, H. U. (2015). Twelve‐months prevalence of mental disorders in the German Health Interview and Examination Survey for Adults–Mental Health Module (DEGS1‐MH): a methodological addendum and correction. International journal of methods in psychiatric research, 24(4), 305-313.

Jennings, E. L., Murphy, K. D., Gallagher, P., & O’Mahony, D. (2020). In-hospital adverse drug reactions in older adults; prevalence, presentation and associated drugs—a systematic review and meta-analysis. Age and Ageing, 49(6), 948-958.

Kratz T, Diefenbacher A. Psychopharmacological treatment in older people: avoiding drug interactions and polypharmacy. Dtsch Arztebl Int. 2019;116(29–30):508–518

Luo, H., Zhang, P., Huang, H., Huang, J., Kao, E., Shi, L., ... & Yang, L. (2014). DDI-CPI, a server that predicts drug–drug interactions through implementing the chemical–protein interactome. Nucleic acids research, 42(W1), W46-W52.

Marek, K., Jennings, D., & Seibyl, J. (2003). Single-photon emission tomography and dopamine transporter imaging in Parkinson's disease. Advances in neurology, 91, 183-191.

Oscanoa, T. J., Lizaraso, F., & Carvajal, A. (2017). Hospital admissions due to adverse drug reactions in the elderly. A meta-analysis. European journal of clinical pharmacology, 73(6), 759-770.

Schneider, F., Erhart, M., Hewer, W., Loeffler, L. A., & Jacobi, F. (2019). Mortality and medical comorbidity in the severely mentally ill: a German registry study. Deutsches Ärzteblatt International, 116(23-24), 405.

Staner, L., Luthringer, R., & Macher, J. P. (1999). Effects of antidepressant drugs on sleep EEG in patients with major depression: mechanisms and therapeutic implications. CNS drugs, 11(1), 49-60.

Waters F, Fernyhough C. Hallucinations: a systematic review of points of similarity and difference across diagnostic classes. Schizophr Bull. 2017;43:32–43.

Weaver RJ, Blomme EA, Chadwick AE, Copple IM, Gerets HHJ, Goldring CE, Guillouzo A, Hewitt PG, Ingelman-Sundberg M, Jensen KG, Juhila S, Klingmüller U, Labbe G, Liguori MJ, Lovatt CA, Morgan P, Naisbitt DJ, Pieters RHH, Snoeys J, van de Water B, Williams DP, Park BK (2020) Managing the challenge of drug-induced liver injury: a roadmap for the development and deployment of preclinical predictive models. Nat Rev Drug Discov 19(2):131–148.

Zhou, H., Gao, M., & Skolnick, J. (2015). Comprehensive prediction of drug-protein interactions and side effects for the human proteome. Scientific reports, 5(1), 11090.