Возможность того, что иммунная дисфункция связана с болезнью Альцгеймера , была впервые признана в оригинальной статье Алоиса Альцгеймера 1907 года, в которой он описал морфологические изменения в глии в образцах аутопсии мозга пациентов с этим нейродегенеративным процессом . Колокализация иммунных клеток с амилоидными бляшками в настоящее время является хорошо известным нейропатологическим признаком болезни Альцгеймера. В более широком смысле, старение характеризуется системными изменениями врожденной и адаптивной иммунной систем, включая инволюцию тимуса, хроническую экспрессию циркулирующих провоспалительных маркеров (известную как «воспаление») и стареющие клеточные фенотипы, которые имеют секреторный профиль, связанный со старением и высвобождают несколько медиаторов воспаления. Хотя дисрегуляция иммунной системы изначально считалась «свидетелем» патологических процессов старения.
Нарушение регуляции иммунной системы является кардинальным признаком болезни Альцгеймера (AD). Многие данные указывают на то, что патологические изменения происходят как в центральных, так и в периферических иммунных реакциях и что они меняются с течением времени. Ранее считалось, что иммунная дисфункция как причина патогенеза и прогрессирования болезни Альцгеймера ограничивается иммунным процессом в CNS, но накопленные данные указывают также на ключевой вклад периферической иммунной системы. Изучение патогенеза болезни Альцгеймера через призму системного иммунного процесса поднимает важные вопросы о том, как происходит связь между периферическим и центральным компартментами, изменяется ли эта связь функционально с течением времени и могут ли эти перекрестные помехи быть терапевтической мишенью. Некоторые данные также указывают на то, что функциональные изменения в иммунных клетках и/или нарушение иммунного гомеостаза приводят к сочетанию защитных и деструктивных последующих эффектов со сложными последствиями — положительными и отрицательными — для болезни Альцгеймера в зависимости от стадии заболевания.
Исследования in vivo иммунной дисрегуляции у людей были преимущественно сосредоточены на циркулирующих периферических медиаторах воспаления. Увеличение этих маркеров было связано с негативными траекториями как в контексте «нормального» старения , так и в контексте болезни Альцгеймера , хотя в литературе отмечаются противоречивые результаты , а несколько крупномасштабных исследований не обнаружили связи между периферическим воспалением и болезнью Альцгеймера . Тем не менее, метаанализ наблюдательных и эпидемиологических исследований показал, что при болезни Альцгеймера присутствует нарушение регуляции воспалительных маркеров и что эта дисрегуляция связана с повышенным риском развития деменции от всех причин.
Ранние клинические исследования иммунной дисрегуляции были сосредоточены на роли маркеров периферического воспаления в прогнозировании патологических исходов в пожилом возрасте и показали, что изменения этих маркеров предвещают когнитивные изменения и/или симптоматические проявления заболевания. Эти формирующие эпидемиологические исследования показали, что исходные уровни С-реактивного белка и IL-6 и продукция мононуклеарными клетками периферической крови фактора некроза опухоли (TNF) и IL-1β у здоровых взрослых связаны с будущим развитием деменции от всех причин. Наблюдения, что более высокие уровни периферических воспалительных маркеров в среднем и пожилом возрасте указывают на повышенный риск деменции, были дополнительно подтверждены исследованиями, в которых было обнаружено, что повышенные уровни этих маркеров в более широком смысле связаны с будущим снижением когнитивных функций (не только деменцией). Более того, хроническое провоспалительное состояние, определяемое продольным повышением уровней периферических воспалительных маркеров, было связано с более ранним началом болезни у носителей АРОЕ ε4. Результаты исследования риска атеросклероза в сообществах (ARIC) показывают, что большая степень периферического воспаления в среднем возрасте связана с более резким снижением когнитивных функций в течение 20-летнего периода, даже после учета сосудистых факторов риска и демографических переменных.
Хотя большинство человеческих исследований иммунной дисфункции и стадий олезни Альцгеймера были сосредоточены на уровнях цитокинов в плазме, фенотипические и функциональные анализы моноцитов также указали на роль воспалительной дисрегуляции при деменции при этом нейродегенеративном заболевании.
Добавить комментарий