Введение
Текущая фармакотерапия шизофрении включает использование нейролептиков, нацеленных на рецепторы ЦНС, включая подтипы рецепторов дофамина и серотонина. Несмотря на успехи в лечении психических заболеваний, большинство современных нейролептиков обременены такими проблемами, как неэффективность среди популяций пациентов и областей заболевания, а также невыносимые побочные эффекты, которые ограничивают их широкое применение.
Полифармация нейролептиков - вариант вредного лечения шизофрении ( лучше меньше , да лучше )
Полифармация нейролептиков при лечении шизофрении , к сожалению, слишком распространена в реальных клинических условиях, несмотря на ограниченную эмпирическую поддержку подобной терапии психозов. Признано, что рекомендации, основанные на фактических данных, сами по себе не влияют на клиническую практику, и определение оптимальных вмешательств, которые можно использовать для положительного влияния на клиническую практику, является сложной задачей. Многогранные образовательные вмешательства не смогли снизить чрезмерное совместное назначение нейролептиков при шизофрении. Обучение клиницистов уменьшению использования нескольких нейролептиков при лечении шизофрении также оказало скромное влияние (от 10,6% до 10,0%). Впоследствии была внедрена компьютеризированная система проверки лекарств, которая уведомляла клиницистов о назначении лекарств, отклоняющемся от клинических руководств, что привело к резкому десятикратному снижению частоты назначения антипсихотических полифармацевтиков (с 10,0% до 0,6%).Авторы утверждали, что, хотя пассивные образовательные вмешательства могли объяснить небольшое снижение, прямое уведомление врачей письмами или телефонными звонками было предложено как более агрессивная и эффективная форма вмешательства.
Новые парадигмы и новые мишени терапии психических расстройств
Новые, более эффективные парадигмы открытия лекарств могут существенно позволить оценить большее количество мишеней, многие из которых сегодня имеют только доклиническую валидность, и предотвратить тестирование на поздних стадиях и широкое воздействие на человека молекул, которые не имеют шансов на клинический успех. Прекращение работы над мишенями и механизмами, в отношении которых на ранних стадиях мало признаков значительной биологической пользы, позволяет сосредоточить ресурсы и энергию клинических исследований на лучших кандидатах и наиболее проверенных гипотезах. Таким образом, использование биомаркеров обещает оживить процесс открытия лекарств за счет повышения показателей успеха, что поможет быстрее доставлять полезные лекарства пациентам . Развивающийся сдвиг парадигмы в усилиях по открытию антипсихотических препаратов за последнее десятилетие начал решать эти проблемы, открывая дверь для новых гипотез, которые объединяют хорошо известные системы нейротрансмиттеров с нейронными цепями. Последние достижения в области молекулярной биологии и генетики также прокладывают путь к лучшему пониманию этиологии и патофизиологии шизофрении.
Гипотеза гиперфункции глутамата при шизофрении была предложена в основном на основе исследований посмертного мозга и отсутствия эффективности агонистов глутамата в качестве антипсихотических препаратов. Недавние сообщения также показали, что добавление ламотриджина - ингибитора избыточного высвобождения глутамата, может вызвать значительное улучшение у пациентов, резистентных к лечению клозапином, а также ослабить нейропсихиатрические эффекты кетамина у здоровых добровольцев.
Клозапин и антагонисты глутамата
Чтобы изучить гипотезу гиперфункции глутамата, пациентам с шизофренией, которые были резистентны к лечению современными антипсихотическими препаратами, назначали либо ламотриджин (n = 17), либо топирамат (каинат глутамата/α-амино-3-гидрокси-5-метил-4- антагонист изоксазолапропионата, потенцирующий функцию GABA) (n = 9) в течение 24 недель. У пациентов, получавших ламотриджин в сочетании с клозапином, наблюдалось значительное снижение баллов по Краткой психиатрической рейтинговой шкале через 2 недели лечения. Не наблюдалось значительного улучшения при добавлении ламотриджина к рисперидону, галоперидолу, оланзапину или флуфентиксолу. Также не наблюдалось значительного улучшения при одновременном применении топирамата с клозапином, оланзапином, галоперидолом и флуфентиксолом. Эти предварительные данные подтверждают предыдущие доказательства того, что ламотриджин является эффективным средством для усиления действия клозапина. Несмотря на ограничения по размеру выборки, результаты также предполагают, что гиперфункция глутамата при шизофрении может иметь пресинаптическую основу и что атипичные препараты с низкой занятостью дофаминовых рецепторов могут оказывать антагонистическое действие на функцию глутамата, что придает дополнительную антипсихотическую активность.
Антагонисты рецепторов -метил-D-аспартата (NMDA), такие как кетамин и фенциклидин, вызывают нарушения восприятия, симптомы психоза и изменения настроения у здоровых людей и пациентов с шизофренией. Сходство между психозом, вызванным антагонистом рецептора NMDA, и шизофренией привело к широкому использованию препаратов для создания моделей, помогающих в разработке новых методов лечения расстройства.
Измерения двигательной активности показали, что антагонист NMDA - МК-801 индуцирует дозозависимую гиперактивность, в то время как галоперидол, антагонист дофаминовых рецепторов D-2, индуцирует гипоактивность. Таким образом, поведенческие эффекты каждого препарата, принимаемого по отдельности, отменялись, когда препараты принимались вместе. Этот эффект отмены не может быть приписан прямому влиянию лекарств на метаболизм дофамина, поскольку биохимические данные ex vivo показали, что комбинированное лечение MK-801/галоперидолом (0,3/0,5 мг/кг) увеличивает метаболизм дофамина в той же степени, что и галоперидол, принимаемый отдельно. Однако ни одно из лекарственных средств не оказало никакого влияния на метаболизм серотонина в головном мозге.
Измерение сыворотки показало, что дофамин, гомованилиновая кислота, 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота, 5-гидроксииндол-3-уксусная кислота, норэпинефрин и кортикостерон не подвергались дифференциальному влиянию лекарственного лечения. В то же время , у животных, получавших галоперидол, концентрация серотонина в сыворотке была выше, чем у животных, получавших физиологический раствор. Вместе взятые, эти результаты подтверждают гипотезу о том, что влияние MK-801 на поведение не зависит от биохимических изменений в дофаминергической нейротрансмиссии как таковой. Скорее, настоящие результаты подтверждают гипотезу о глутаматергически-дофаминергическом балансе, который при нарушении приводит к поведенческим изменениям вдоль возбуждающе-тормозного поведенческого градиента.
Добавить комментарий