Взаимодействие таких генов , как катехол - о - метил - трансфераза ( catechol-O-methyltransferase - СОМТ) и метиленететрагидрофолат редуктаза (methylenetetrahydrofolate reductase - MTHFR) может способствовать возникновению биполярного аффективного расстройства II типа. Это, вероятно, является следствием того, что последний ген влияет на метилирование СОМТ, тем самым изменяяя ее функциональную активность.
Ген СОМТ локализуется на хромосоме 22q11 и заключен в кодоне 158 , один функциональный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) (rs4680) является причиной аминокислотного переключения от валина на метионин (Val158Met). Val аллель кодирует активность энзима в 3-4 раза выше , чем это делает Met аллель; таким образом , SNP распределение активности фермента может быть : снижена (Met/Met генотип), носить промежуточный характер (Val/Met генотип ) или оказаться повышенной (Val/Val генотип). Низкая активность Met аллеля , как следует из работ многих исследователй повышает уязвимость по отношению к биполярному аффективному расстройству ( BPD), которое , как предполгается в своем патогенезе связано с гиперактивностью дофаминергической системы. Кроме того, COMT Val158Met полиморфизм ассоциируется с быстрой цикличностью BPD.
Снижение активности MTHFR ассоциируется с рядом психических расстройств , например, шизофренией или аффективными расстройствами. C677T (rs1801133) вариант общего функционального SNP в MTHFR; заключается в субституции аланина с валином , который редуцирует активность энзима: TT гомозиготный вариант проявляет только 30% активности , а TC гетерозиготный вариант только 65% ферментативной активности по сравнению с CC генотипом. Сниженная по своей функциональности 677T аллель общего SNP MTHFR, 677C > T, достоверно связана с риском возникновения биполярного аффективного расстройства. Метиленететрагидрофолат редуктаза (MTHFR) является таким образом важнейшим ферментом, вовлеченным в одно - углеродный метаболизм. Редукция активности MTHFR может поставить под угрозу процессс метилирования ДНК ( DNA methylation). Таким образом, генетические вариации гена MTHFR могут отражаться на метилировании и функциональной активности COMT.
В исследовании Liang-Jen Wang et.al. (1915) анализировались ассоциации и взаимодействия COMT Val158Met и MTHFR C677T вариантов с биполярным аффективным расстройством II типа (BP-II). Генотипы COMT и MTHFR полиморфизмов были определены с помощью полимеразной цепной реакции - рестрикции фрагментарного ленточного анализа полиформизма. Логистический регрессионный анализ показала наличие достоаверного взаимодействия эффекта COMT Val158Met Val/Val генотипа и MTHFR C677T C/T + T/T генотипа, как фактора риска возникновения BP-II, что свидетельствует о том, что как дофаминергические тракты , так и пути метилирования играют важную роль в патогенезе BP-II.
Известна теория, согласно которой инвертированный U - вариант отношений трансмиссии дофамина и активации префронтального кортекса искажает сигналы до и после оптимального уровня , что проявляется в механизмах патогенеза многих психических расстройств. Как COMT Val , так и MTHFR T аллели проявляют тенденцию к снижению оптимального уровня активности дофамина ( правая часть кривой U) , а COMT Met и MTHFR C аллели - к увеличению активности дофамина выше оптимального уровня ( правая часть кривой U). Эта теория позволяет понять почему не только полиморфизмы COMT и MTHFR генов в отдельности, но также их взаимодействие , может привести к нарушению регуляции дофамина и обусловливать патогенез психических расстройств.
Исследование ассоциаций показывает, что высокий уровень дофамина повышает риск возникновения биполярного аффективного расстройства. Основываясь на теории U , можно предположить , что высокий уровень дофамина , является следствием комбинации низкой активности СОМТ энзима (COMT Met allele) и фона MTHFR C аллеля , обусловливая риск развития BP-II. Можно также предположить, что уровень дофамина менее , чем оптимальный , проявляется при комбинации COMT Val/Val и MTHFR T аллеля , как бы защищая организм человека от BP-II
Добавить комментарий