1.
Какими факторами определяется активность нейронов?
Типичный нейрон имеет тысячи синапапсов, причем, каждый постсинаптический участок может экспрессировать ряд рецепторов нейротрансмиттеров. Поскольку нейроны интегрируют сигналы от всех рецепторов на своей поверхности, их активность определяется наборами, а не отдельными рецепторами (Henny P, et.al., 2013). "Гетерокомплекс" - это больше, чем сумма его отдельных рецепторов, поскольку гетеромеризация может изменять подвижность рецепторов на поверхности нейрона, нисходящую сигнализацию и внутриклеточный трафик. В среднем уровни микро РНК объясняют около 40% изменчивости уровней белка, причем, это обилие белка в основном контролируется трансляцией. Кроме того, многие рецепторы нейротрансмиттеров работают в двух различных режимах сигнализации: на поверхности мембраны через G-белки и, при интернализации, аррестин-зависимым образом (Luttrell LM, Gesty-Palmer D, 2010). Гены рецепторов нейротрансмиттеров могут производить несколько вариантов сплайсинга микро РНК, некоторые из которых могут быть конститутивно активными (лиганд-независимыми) или иметь различные свойства интернализации. Кроме того, молекулы белка могут фосфорилироваться, гликозилироваться и подвергаться другим модификациям (Salom D, et.al., 2012).
Какие рецепторы демонстрируют высокую степень изменчивости?
Экспрессия многих рецепторов весьма постоянна у разных людей, но некоторые рецепторы демонстрируют высокую степень изменчивости. Среди них - рецептор дофамина 4 (кодируемый геном DRD4), который был тщательно изучен из-за функционально важного полиморфизма в его экзоне 3 (Lichter J et.al., 1993).
Какие рецепторы и каким образом контролируют цикл "сон-бодрствование"?
Многие из рецепторов в двух «минимальных» сообществах контролируют глобальные функции мозга, например, такие как бодрствование и сон. Два сообщества рецепторов могут быть по-разному затронуты при некоторых расстройствах мозга. Например, рецепторы 5-HT1A, 5-HT2A и 5-HT4 принадлежат к одному и тому же сообществу и экспрессируются нейронами в медиальной префронтальной коре (mPFC), которые проецируются в дорсальное ядро шва и контролируют высвобождение серотонина (Lucas G, et.al., 2014). Измененная активность этих нейронов также была связана с расстройствами настроения.
2.
Почему мутации в отдельных рецепторах не приводят к психоневрологическим расстройствам?
Группы функциональных рецепторов объясняют, почему конститутивная нулевая мутация рецептора нейротрансмиттера часто приводит к слабому фенотипу, даже если известно, что рецептор важен для определенных функций мозга. Такие незначительные функциональные эффекты можно объяснить компенсаторными механизмами в развивающемся мозге, которые, по крайней мере, частично зависят от рецепторов, которые обнаруживают другие нейротрансмиттеры (Segu L, et.al., 2010). Аналогично, отсутствие целого нейротрансмиттера может не иметь большого влияния на развитие и функционирование мозга.
3.
Почему повреждения небольшого числа нейронов и дефицит какого-либо одного медиатора не оказывает большого влияния на поведение?
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) является чрезвычайно распространенным нейротрансмиттером в мозге, поэтому плотность серотонинергических проекций может превышать плотность капиллярной системы мозга и должна нести значительные энергетические затраты (Cavaglia M, et.al., 2001). Однако генетические мутации и фармакологические воздействия, которые устраняют практически весь 5-HT в мозге, вызывают только небольшие изменения поведения, без грубых морфологических или клеточных изменений. Аномально низкие уровни дофамина в мозге могут быть почти бессимптомными до тех пор, пока не будет потеряно около 50-80% нейронов черной субстанции. Недостаток норадреналина из-за генетической мутации в гене дофамин-β-гидроксилазы приводит к почти незаметному неврологическому фенотипу у людей (Timmers H., et.al., 2004).
Почему серотонин и дофамин могут компенсировать дефицит норадреналина?
Экспериментальные исследования показывают, что недостаток одного нейротрансмиттера может быть компенсирован изменениями в других нейротрансмиттерах: например, было показано, что серотонинергические процессы постоянно распространяются на области мозга, ранее занятые дофаминергическими терминалами, а серотонин и/или дофамин могут компенсировать недостаток норадреналина (Thomas S., et.al., 1995). Таламические ядра млекопитающих могут нормально функционировать при фактическом отсутствии гамкергических интернейронов. Следует отметить, что по крайней мере некоторые взрослые нейроны обладают гибкостью, чтобы переключаться с одного нейротрансмиттера на другой в ответ на окружающую среду (Dulcis D, et.al., 2013). Эти результаты показывают, что биологическая информация в мозге кодируется не отдельными нейротрансмиттерами или их рецепторами, а тонко настроенными наборами нейротрансмиттер-рецептор. Несмотря на то, что эта гипотеза не требует, чтобы рецепторы были физически связаны, она поддерживается неожиданным обилием гетеромерных рецепторных комплексов (Rozenfeld R, et.al., 2012). Например, серотониновый рецептор 5-HT2A может образовывать комплексы с метаботропным глутаматным рецептором mGluR2 и дофаминовым рецептором D2, которые могут играть важную роль в механизмах действия антипсихотиков и галлюциногенов. В настоящее время мало информации о корреляции между уровнями микро РНК рецепторов, которые образуют гетеромерные комплексы. Среди них комплекс между метаботропным рецептором глутамата mGluR2 и рецептором серотонина 5-HT2А был особенно хорошо изучен, отчасти из-за его потенциальной важности при шизофрении и других связанных с ней расстройств мозга (Gonzalez-Maeso J, et.al., 2008). Cообщалось, что нарушение сигнализации, зависящей от рецептора 5-HT2A может подавлять транскрипцию mGluR2 посредством эпигенетических модификаций в промоторе гена mGluR2. В то же время mGluR 2 имел самые высокие положительные корреляции с рецептором ноцицептина (ORL-1), адренергическими рецепторами α1A и β2 , рецептором гистамина H2 и рецептором пурина P2Y6; а рецептор 5-HT2A имел самые высокие положительные корреляции с рецептором гистамина H1, рецептором серотонина 5-HT1F, мускариновым холинергическим рецептором M3 и рецепторами меланинконцентрирующего гормона MCH1 и MCH2 (Janušonis S. et.al., 2014).
Выводы
Обработка информации в мозге зависит от тысяч уникальных взаимодействий нейротрансмиттер-рецептор, понимание того, как эти пары нейротрансмиттер-рецептор работают в группах, является теоретическим императивом и и практической необходимостью.
Сложность нейротрансмиттерной сигнализации имеет базовую глобальную структуру, которую нелегко обнаружить, если взаимодействия рецепторов изучаются изолированно.
Литература et.al.,
Cavaglia M, Dombrowski SM, Drazba J, Vasanji A, Bokesch PM, Janigro D. Regional variation in brain capillary density and vascular response to ischemia. Brain Res. 2001;15:81–93
Dulcis D, Jamshidi P, Leutgeb S, Spitzer NC. Neurotransmitter switching in the adult brain regulates behavior. Science. 2013;15:449–453
Gonzalez-Maeso J, Ang RL, Yuen T, Chan P, Weisstaub NV, Lopez-Gimenez JF, Zhou M, Okawa Y, Callado LF, Milligan G, Gingrich JA, Filizola M, Meana JJ, Sealfon SC. Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. Nature. 2008;15:93–97.
Janušonis S. Functional associations among G protein-coupled neurotransmitter receptors in the human brain. BMC Neurosci. 2014; 15: 16.
Henny P, Brown MT, Micklem BR, Magill PJ, Bolam JP. Stereological and ultrastructural quantification of the afferent synaptome of individual neurons. Brain Struct Funct. 2013.
Lichter JB, Barr CL, Kennedy JL, Van Tol HH, Kidd KK, Livak KJ. A hypervariable segment in the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene. Hum Mol Genet. 1993;15:767–773
Lucas G, Compan V, Charnay Y, Neve RL, Nestler EJ, Bockaert J, Barrot M, Debonnel G. Frontocortical 5-HT(4) receptors exert positive feedback on serotonergic activity: Viral transfections, subacute and chronic treatments with 5-HT(4) agonists. Biol Psychiatry. 2005;15:918–925.
Luttrell LM, Gesty-Palmer D. Beyond desensitization: physiological relevance of arrestin-dependent signaling. Pharmacol Rev. 2010;15:305–330.
Rozenfeld R, Bushlin I, Gomes I, Tzavaras N, Gupta A, Neves S, Battini L, Gusella GL, Lachmann A, Ma’ayan A, Blitzer RD, Devi LA. Receptor heteromerization expands the repertoire of cannabinoid signaling in rodent neurons. PLoS One. 2012;15:e29239.
Salom D, Wang B, Dong Z, Sun W, Padayatti P, Jordan S, Salon JA, Palczewski K. Post-translational modifications of the serotonin type 4 receptor heterologously expressed in mouse rod cells. Biochemistry. 2012;15:214–224.
Segu L, Lecomte MJ, Wolff M, Santamaria J, Hen R, Dumuis A, Berrard S, Bockaert J, Buhot MC, Compan V. Hyperfunction of muscarinic receptor maintains long-term memory in 5-HT4 receptor knock-out mice. PLoS One. 2010;15:e9529
Timmers HJ, Deinum J, Wevers RA, Lenders JW. Congenital dopamine-beta-hydroxylase deficiency in humans. Ann N Y Acad Sci. 2004;15:520–523.
Thomas SA, Matsumoto AM, Palmiter RD. Noradrenaline is essential for mouse fetal development. Nature. 1995;15:643–646.
Добавить комментарий