В то время как различные психические расстройства были описаны в связи с дисфункцией гипофиза и надпочечников, многие врачи, в том числе психиатры и эндокринологи, не знают о корреляции между этими расстройствами. Это частично вторично по отношению к хорошо известной корреляции между нарушениями избытка кортикоидов, такими как синдром Кушинга, и нейропсихиатрическими проявлениями.
Надпочечниковая недостаточность
Надпочечниковая недостаточность подразделяется на три типа в зависимости от этиологии ее развития. При первичной недостаточности надпочечников патология связана с недостаточностью органов-мишеней на уровне коры надпочечников, тогда как при вторичной и третичной недостаточности надпочечников поражение происходит в гипофизе и гипоталамусе соответственно. Независимо от этиологии недостаточность надпочечников приводит к гипокортизолемическому состоянию. Надпочечниковая недостаточность представляет собой потенциально опасное для жизни заболевание, возникающее в результате первичной (надпочечники) или вторичной и третичной (гипоталамо-гипофизарная ось) недостаточности действия или продукции глюкокортикоидов с нарушением или без нарушения также минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов. Наиболее частой причиной первичной надпочечниковой недостаточности в западных странах является аутоиммунный адреналит, тогда как вторичная надпочечниковая недостаточность чаще всего вызывается опухолями гипофиза и их лечением (например, хирургическим вмешательством).
Таким образом, менее интуитивно понятно, что нарушения дефицита кортикоидов (например, надпочечниковая недостаточность) могут привести к аналогичным психическим изменениям. Несмотря на то, что механизм, ответственный за это изменение при надпочечниковой недостаточности, в настоящее время неизвестен, постулируемый механизм на сегодня - активация и повышенная чувствительность как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных рецепторов в гиппокампе в периоды дефицита
Болезнь Аддисона
Первичная недостаточность надпочечников ( болезнь Адиссона , гипокортизолизм ) – хроническое эндокринное заболевания, при котором надпочечники не продуцируют достаточное количество стероидных гормонов.
Симптомы гипокортиколизма обычно появляются постепенно и включают в себя: боль в животе, слабость и потерю веса, потемнение кожи в определенных областях тела. При определенных обстоятельствах может возникнуть «кризис надпочечников», сопровождающийся падением артериального давления, рвотой, болью в пояснице и потерей сознания.
S. Bornstein et.al. (2016) рекомендует диагностическое тестирование для исключения первичной надпочечниковой недостаточности (PAI) у остробольных пациентов с необъяснимыми другими симптомами свидетельствующими о подозрении на PAI (истощение объема, гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия, лихорадка, боль в животе, гиперпигментация или, особенно у детей, гипогликемия). Также рекомендуется проводить подтверждающее тестирование с помощью теста стимуляции кортикотропином у пациентов с клиническими симптомами, указывающими на PAI, когда это позволяют состояние пациента и обстоятельства. Пациентам с тяжелыми симптомами надпочечниковой недостаточности или надпочечниковым кризисом рекомендуется немедленная терапия гидрокортизоном внутривенно в соответствующей стрессовой дозе до получения результатов диагностических тестов. Авторы предлагают стандартную дозу (250 мкг для взрослых и детей в возрасте ≥2 лет, 15 мкг/кг для младенцев и 125 мкг для детей в возрасте до 2 лет) внутривенно (30 или 60 мин) в тесте со стимуляцией кортикотропином по сравнению с другими существующими диагностические тесами, пригодными для установления диагноза надпочечниковой недостаточности. Пиковые уровни кортизола ниже 500 нмоль/л (18 мкг/дл) (зависит от анализа) через 30 или 60 минут указывают на надпочечниковую недостаточность. Если тест со стимуляцией кортикотропином невозможен, можно использовать утренний уровень кортизола <140 нмоль/л (5 мкг/дл) в сочетании с АCTH в качестве предварительного теста, предполагающего надпочечниковую недостаточность. Важно измерение уровня АCTH в плазме для установления PAI. У пациентов с подтвержденным дефицитом кортизола уровень АCTH в плазме более чем в 2 раза превышает верхнюю границу референсного диапазона, что соответствует PAI. Желательно одновременное измерение уровня ренина и альдостерона в плазме крови при PAI для определения наличия дефицита минералокортикоидов.
Вторичная недостаточность надпочечников вызвана недостаточной продукцией адренокортикотропного гормона (ACTH ) или кортикотропин – релизинг гормона (CRH).
Эритроциты
Анемия при болезни Аддисона является нормоцитарной и нормохромной. Объем плазмы при этом заболевании обычно уменьшается, что может маскировать выраженность анемии, коррекция минералокортикоидами приводит к ее исчезновению.
Лейкоциты
У пациентов с болезнью Аддисона наблюдалась тенденция к лимфоцитозу и нейтропении. Нарушение способности пациентов к лейкоцитозу и лимфопении объясняется нарушением функции надпочечников. В то время как большие дозы дезоксикортикостерона и поддерживающие дозы экстракта надпочечников не влияют на картину крови, 17-оксистероиды вызывают как нейтрофилию, так и лимфопению ( Baez – Villasenor J. , et.al., 1948).
Болезнь Кушинга
Синдром Кушинга (CS) - это группа симптомов вызванных аномально высоким уровнем кортизола (гиперкортицизм).
Кортизол вырабатывается внешним , корковым слоем надпочечников . Это стероидный гормон , расщепляющий жир и белок и стимулирующий выработку глюкозы в печени. Он помогает организму реагировать на физические и эмоциональные нагрузки, регулировать артериальное давление и контролировать процесс воспаления.
Пациенты с синдромом Кушинга (CS) часто описываются как полицитемические и плеторические, и действительно, «круглое, красное лицо» является общим описанием. Харви Кушинг (Harvey Cushing) сообщил, что его первый пациент, Минни Г., (Minnie G) имел 5,30 × 10 12 / л эритроцитов и яркие слизистые оболочки, несмотря на частые кровотечения из носа и кишечника
Признаки CS включают лунообразное лицо и ожирение туловища, тонкую кожу, мышечную слабость, депрессию, гипертонию, остеопороз и гипергликемию. Избыток глюкокортикоидов у пациентов с синдромом Кушинга активирует глюконеогенез в печени и ингибирует действие инсулина в печени, мышцах и жировой ткани; тем самым способствуя развитию сахарного диабета . CS характеризуется непереносимостью глюкозы, сердечно-сосудистыми заболеваниями и усиленной системной воспалительной реакцией, вызванной хроническим воздействием избытка кортизола.
Гиперплазия коры надпочечников рентгенологически проявляется доброкачественным ростом или увеличением надпочечников, особенно коры, хотя кору нельзя окончательно идентифицировать с помощью обычной визуализации.
Кора надпочечников, контролируемая гипофизом, управляет процессами, такими как выработка кортизола, минералокортикоидов и половых гормонов. Любое нарушение многих ферментов и гормонов, участвующих в этих путях, может вызвать серьезные или опасные для жизни симптомы, часто связанные с анатомическими изменениями в надпочечниках.
Диагностика и лечение гиперплазии коры надпочечников требует тщательной клинической оценки. По мере того, как визуализация становится все более надежной, возрастает и ее роль в диагностике и лечении заболеваний надпочечников. КТ была основным методом визуализации надпочечников из-за воспроизводимости, она также имеет временное и пространственное разрешение и широкий доступ. МРТ играет дополнительную роль в визуализации надпочечников и может использоваться для дальнейшей оценки неопределенных результатов КТ или служить дополнительным инструментом без использования ионизирующего излучения. УЗИ и рентгеноскопия (генитография) чаще всего используются у детей и плодов для оценки врожденной гиперплазии надпочечников.
Утренние уровни АСTH в плазме менее 5 пг/мл указывают на первичную патологию надпочечников (АСTH -независимую), а утренние уровни АCTH в плазме > 15 пг/мл указывают на АСTH-зависимое заболевание. Супрессивный тест с низкими дозами дексаметазона помогает определить, существует ли синдром Кушинга; затем тест подавления высоких доз дексаметазона помогает дифференцировать гипофизарную и эктопическую продукцию АCTH.
Болезнь Кушинга, возникающая в результате кортикотропной аденомы гипофиза и редко карциномы, составляет 80–85% случаев эндогенного синдрома Кушинга. Гипофиз может казаться нормальным при визуализации более чем в 50% случаев доказанной болезни Кушинга. Кроме того, микроаденомы гипофиза могут появляться случайно у 10% населения без болезни Кушинга, что указывает на то, что изолированные признаки гипофиза не всегда подтверждают диагноз болезни Кушинга. Однако Yogi-Moren et al. (2011) обнаружили, что опухоль гипофиза ≥6 мм в высокой степени указывает на болезнь Кушинга. Наиболее распространенным неопластическим источником экзогенной продукции АСTH являются легкие (48%), при этом карциноидные опухоли бронхов составляют большинство (30%), за которыми следует мелкоклеточный рак легкого (18%). Другие источники эктопического АCTH включают нейроэндокринные опухоли тимуса, кишечника, поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитомы и мезотелиомы.
АCTH-независимый гиперкортицизм составляет 15-20% синдрома Кушинга и всегда возникает из-за первичного заболевания надпочечников. Несмотря на то, что это чаще всего односторонний процесс, такой как функционирующая аденома или карцинома, двустороннее диффузное увеличение надпочечников может наблюдаться при первичной пигментной узловой болезни надпочечников (PPNAD) или АСTH-независимой макронодулярной гиперплазии надпочечников (AIMAH).
Надпочечники обычно двусторонне гладкие, увеличены и сохраняют свою надпочечниковую форму. Тем не менее считается, что узелковость возникает вследствие вялой длительной продукции АCTH и наблюдается у 40% пациентов с АCTH-зависимой гиперплазией коры надпочечников (как центральной, так и эктопической). Надпочечники могут казаться нормальными у 30% пациентов с подтвержденной болезнью Кушинга
Эритроциты
Гиперадренализм или болезнь Кушинга может проявляться эритроцитозом с небольшим увеличением гемоглобина ( 1-2 г/дл).
Фактически, глюкокортикоиды усиливают пролиферацию клеток-предшественников эритроида и участвуют в эритропоэзе стресса после гипоксии или потери крови. Исследования in vitro показали, что глюкокортикоиды потенцируют эритропоэз , усиливают пролиферацию и самообновление предшественников эритроида , стимулируют эритропоэтин и взаимодействуют с его эффектами на уронях клеток-предшественниов.
В клинических условиях глюкокортикоиды назначались с 1950-х годов пациентам с унаследованными аплазиями эритроцитов, такими как Блэкфановская анемия и для лечения анемии при миелопролиферативных заболевания
Глюкокортикоиды стимулируют несколько этапов в развитии эритроцитов (RBC); однако мало что известно об изменениях параметров эритроида у пациентов с болезнью Кушинга. Низкие показатели эритроида были связаны с гипогонадизмом у мужчин с болезнью Кушинга. Восстановление показателей эритроида происходит медленно после ремиссии гиперкортицизма у мужчин параллельно с улучшением уровня тестостерона. Более 50% пациентов с активным заболеванием имели повышенное количество лейкоцитов независимо от пола и быструю нормализацию в течение 1 месяца после операции. Известно , что болезнь Кушинга чаще встречается у женщин, чем у мужчин, но некоторые признаки гиперкортицизма более выражены у мужчин, чем у женщин.
Интересно, что прекращение или сокращение менструаций не было связано с изменениями параметров эритроида, таким образом, менструальная кровопотеря, по-видимому, не вносит значительный вклад в массу эритроцитов у женщин при болезни Кушинга. В целом это говорит о том, что женщины с эндогенным гиперкортицизмом чувствительны к экспансионному действию кортикостероидов на эритроид и могут объяснить тот факт, почему подавляющее большинство пациентов с болезнью Кушинга - женщины с «румяными щеками». И наоборот, факторы, отличные от избытка кортизола per se, модулируют эритроидный компартмент у мужчин с болезнью Кушинга, и одним из вероятных виновников здесь является гипогонадизм. Низкий уровень тестостерона является очень распространенным признаком синдрома Кушинга у мужчин из-за известного ингибирующего действия избытка кортизола на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. С другой стороны, тестостерон является важной детерминантой эритропоэза и способствует гендерным различиям в показателях эритроида у взрослых. Кроме того, введение тестостерона мужчинам с гипогонадизмом приводит к заметному повышению уровня гемоглобина через различные эффекты на клетки-предшественники эритроида, всасывание железа и, возможно, синтез эритропоэтина (в фазе послеоперационного восстановления параметры тестостерона и эритроида нормализуются медленно и параллельно.) Эти данные подтверждают , что тестостерон, а не избыток кортизола, модулирует массу эритроцитов у мужчин с болезнью Кушинга.
Другим известным гормоном, который модулирует пролиферацию эритроида, является GH, и действительно, GH / инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) участвует в пролиферации и созревании предшественников эритроида. В дополнение, эритропоэз может быть нарушен у пациентов с дефицитом GH и уровни гемоглобина, количество ретикулоцитов и концентрации эритропоэтина увеличиваются при заместительной терапии rhGH. Пациенты с болезнью Кушинга особенно страдают дефицитом GH , причем сообщалось, что дефекты оси GH-IGF1 более устойчивы у мужчин в стадии ремиссии после транссфеноидальной хирургии и , возможно, связаны с постоянным гипогонадизмом. Интересно, что некоторые из наиболее серьезных клинических симптомов болезни Кушинга у мужчин, например остеопороз и переломы позвонков, могут быть явно связаны с низкой секрецией тестостерона.
Общий анализ крови при заболеваниях надпочечников
Гипокортицизм
(болезнь Адиссона)
< HB
< N, L >
Гиперкортицизм
(болезнь Кушинга)
RBC, HCT >
WBC, N > ( нормальное количество – маркер ремиссии и благоприятного течения болезни); < E ( корреляция с более высокими уровнями гликированного гемоглобина ) ; < L (снижение CD4+ , повышение CD8+ )
< PLT
Феохромоцитома
WBC, N >
Гиперальдростеронизм
< RBC, HB
Лейкоциты
Повышенное количество лейкоцитов (WBC) при болезни Кушинга связано с гиперкортицизмом; потому что глюкокортикоидные рецепторы, экспрессируемые лейкоцитами, играют роль в клеточной адгезии и рекрутировании лейкоцитов из костного мозга. Кроме того, существует значительная положительная корреляция между снижением уровня UFC и снижением количества лейкоцитов после операции; аналогичные изменения количества лейкоцитов наблюдаются у детей с СS. Кроме того, количество нейтрофилов значительно выше, а количество лимфоцитов значительно ниже у пациентов с CS, чем в контрольной группе.
Избыток глюкокортикоидов стимулирует лейкоцитоз и гранулоцитоз, но снижает количество CD4 + и увеличивает количество CD8 + Т-клеток, так что соотношение CD4/CD8 ниже у пациентов с синдромом Кушинга (CS), чем у здоровых людей того же возраста и пола (Kronfol Z, et.al., 1996).
При болезни Кушинга в отличие от эритроидных клеток, в ожидаемом увеличении лейкоцитов не выявлено различий, связанных с полом. Более высокие уровни кортизола связаны с более высоким содержанием лейкоцитов и нейтрофилов в нескольких случаях , например, при ишемическом инсульте, родах и стрессе, связанном с физической нагрузкой, хотя значительная корреляция между этими переменными не всегда могла быть продемонстрирована . С другой стороны, тестостерон здесь играет незначительную роль в модуляции WBC .
Количество эозинофилов в периферической крови ниже у пациентов с СS по сравнению со здоровыми людьми . Повышенные уровни глюкокортикоидов вызывают эозинопению, но также подавляют адгезию и миграцию эозинофилов человека, уменьшая локальное накопление эозинофилов in vitro и in vivo.
Более того, глюкокортикоиды ингибируют выживание эозинофилов человека, культивируемых с IL-3, IL-5 или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Hallsworth M., et.al., 1992).
Меньшие популяции эозинофилов у пациентов с надпочечниковым синдромом Кушинга, как правило, коррелируют с более высокими уровнями сахара в крови и гликированного гемоглобина (Younghak Lee et.al., 2017). Интересно, что эозинофилы необходимы для правильного поддержания местного и системного гомеостаза глюкозы у людей и мышей. Более того, цитокины Т-хелперов 2-го типа (Th2), секретируемые эозинофилами, ингибируют воспалительную реакцию, модулируя поляризацию макрофагов в жировой ткани, что приводит к улучшению непереносимости глюкозы у мышей ( Wu D., et.al., 2017). Это ретроспективное исследование 40 пациентов с синдромом Кушинга надпочечников показало более низкое количество эозинофилов в предоперационном состоянии, но размер популяции увеличился после хирургической резекции надпочечника, содержащего опухоль.
Также было показано, что глюкокортикоиды активируют индуцирующие апоптоз протеазы, такие как каспаза-1 в клетках лимфобластного лейкоза и каспаза-3 в линии В-клеток . Напротив, IL-5 способствует выживанию эозинофилов человека путем ингибирования апоптоза (Miyashita T, et.al., 1997). Кроме того, путь рецептора IL-33/IL-33 сильно увеличивает адгезию, экспрессию CD11b и выживаемость эозинофилов человека.
Эозинопения недавно была связана с прогрессированием резистентности к инсулину. Например, количество эозинофилов и иммунитет 2-го типа снижаются при накоплении жира, что приводит к локальной воспалительной реакции в жировой ткани (Cildir G., et.al., 2013). Регуляторный эффект цитокинов Th2, включая IL-4 и IL-13, на поляризацию макрофагов М2 имеет решающее значение для поддержания системного гомеостаза глюкозы (Ricardo-Gonzalez R., et.al., 2010).
Количество лейкоцитов и процентное содержание нейтрофилов и эозинофилов нормализуются сразу после ремиссии гиперкортицизма у пациентов с лейкоцитозом в активной фазе, что является хорошим маркером излечения у этих пациентов. После операции количество лейкоцитов снижается со снижением уровня кортизола в сыворотке. Маргинальный пул нейтрофилов мобилизуется в циркулирующий пул из-за повышения уровня кортизола. Между тем, кортизол ингибирует апоптоз нейтрофилов человека и увеличивает время полужизни циркулирующих нейтрофилов. В то же время гиперкортизолемия снижает количество лимфоцитов за счет иммуносупрессивного механизма
Избыток глюкокортикоидов изменяет профиль и функцию иммунных клеток, нарушая иммунную систему и приводя к более высокой частоте инфекционных заболеваний.
Тромбоциты
При болезни Кушинга имеет место тромбоцитопения.
Комбинированные показатели
NLR (3,38 против 2,13) был значительно выше в группе пациентов с синдромом Кушинга (CS), чем в группе нефункциональной аденомы.
У пациентов с CS NLR был положительно связан с концентрацией кортизола в сыворотке в 8 часов утра, со свободным кортизолом в моче за 24 часа и с кортизолом в сыворотке после теста подавления 1 мг дексаметазона. Порог NLR 2,2 имел чувствительность 80,0% и специфичность 54,05%. Взвешенный индекс Юдена для NLR был аналогичен таковому для 24-часового теста на свободный кортизол в моче и ночного теста на кортизол в сыворотке, которые рекомендуются в качестве начальных тестов для диагностики CS ( Wei Wang et.al., 2021).
У курящих сигарет концентрация кортизола в слюне выше, чем у некурящих. Боль и стресс, вызванные забором крови, могут повлиять на уровень кортизола в сыворотке крови. Исследования показывают, что чувствительность и специфичность UFC для диагностики CS составляют 65–97% и 56–100% соответственно из-за использования различных пороговых значений и методов.
Феохромацитома
Феохромоцитома является редкой причиной вторичной гипертонии, которая считается излечимой формой. При правильном лечении перспективы у пациентов с феохромоцитомой хорошие. При отсутствии диагноза или отсутствии лечения феохромоцитома вызывает серьезные осложнения и даже смерть.
Феохромоцитома является редкой, но важной опухолью у детей. Надлежащая оценка и правильное лечение необходимы для благоприятного результата. Феохромоцитомы чаще бывают мультифокальными и экстраадреналовыми у детей по сравнению со взрослыми .
Известно, что катехоламины и кортизол могут провоцировать нейтрофилию у здоровых и больных людей ( Brenner I., et.al., 1998 ). Хотя была отмечена выраженная нейтрофилия в случае феохромоцитомы с эктопической секрецией АCTH , эта лабораторная находка не упоминается в эпидемиологическом исследовании опухоли. В обычном лабораторном тесте у одного пациента было обнаружено повышенное количество лейкоцитов до 12–14 × 10 9 / литр (нейтрофилы, 76–80%) без каких-либо признаков острого или хронического заболевания. Делается вывод о том, что у пациента с персистирующей нейтрофилией, помимо обширного поиска острого или хронического заболевания или основного злокачественного новообразования, диагноз феохромоцитомы следует исключить.
Гиперальдостеронизм
После описания синдрома адаптации Селье предположил в 1949 году, что дезоксикортикостерон (DOC) - первый обнаруженный минералокортикоид, может вызывать воспалительный эффект. Эта гипотеза была основана на эффекте DOC в усилении симптомов ревматоидного артрита и индукции сильного воспалительного эффекта на животных моделях.
Подобная активность предполагалась и для альдостерона, когда он был обнаружен в 1953 году. Эдит Глаз и Пол Вечей (Vecsei P , Glaz E ) в 1971 году сообщили в своей книге об альдостероне, что «Опираясь на фундаментальную концепцию Селье, возможно, в будущем можно будет продемонстрировать, что DOC который, как недавно было показано, секретируется в значительных количествах в надпочечниках человека, играет важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний. Позднее от этой концепции отказались в течение нескольких десятилетий, и минералокортикоиды изучались только на предмет их способности задерживать натрий и связанной с этим гипертонии. Воспалительный эффект альдостерона был позже вновь рассмотрен при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности, н подчеркивалась важность блокаторов рецепторов альдостерона для предотвращения рецидива сердечно-сосудистых нарушений.
В 1985 году были обнаружены минералокортикоидные рецепторы (MRs) в мононуклеарных лейкоцитах человека, где альдостерон регулирует внутриклеточные электролиты и объем. Инкубация мононуклеарных лейкоцитов с альдостероном увеличивает экспрессию двух специфических маркеров воспаления, и этот эффект блокируется совмещением с антагонистом MR - канреноном. (Wehling M., et. al., 1989)
Негеномные эффекты альдостерона были также оценены в мононуклеарных лейкоцитах и в эритроцитах. Как лейкоциты, так и эритроциты могут взаимодействовать и вносить вклад в местную воспалительную реакцию, приводя MR в область воспаления, и этот процесс может модулироваться канреноном, что подчеркивает возможную роль классических MR в геномных и негеномных эффектах альдостерона.
Воспаление и аутоиммунитет тесно связаны между собой, причем, последние исследования посвящены взаимосвязи между альдостероном и аутоиммунными нарушениями. Было продемонстрировано прямое действие альдостерона в стимулировании индукции поляризации T-helper 17 CD4 + T-клеток, что было связано с активацией многих специфических для органа аутоиммунных заболеваний. В литературе сообщалось об увеличении связи тиреоидита Хашимото у пациентов с первичным альдостеронизмом. Из данных этих исследований можно предположить, что блокаторы MR могут также модулировать начало и / или развитие некоторых аутоиммунных расстройств, предлагая новые терапевтические мишени для антагонистов MR.
Гиперальдостеронизм - это состояние, при котором кора надпочечников секретирует больше альдостерона, чем требуется в норме для поддержания натриево-калиевого равновесия. Гиперальдостеронизм бывает первичным и вторичным . В первом случае гиперсекреция обусловлена само́й корой надпочечников (как при синдрома, который описал J. Conn в 1955 году, — продуцирующая альдостерон аденома, во втором — нарушениями в других тканях (например, почечной гиперсекрецией ренина, гипонатриемоей , гиперкалиемией, гиперсекрецией АСTH и др ).
Избыток альдостерона, действуя на дистальные отделы нефрона, усиливает задержку натрия и выделение ионов калия, магния и водорода . . В результате развивается гипернатриемия, гипокалиемия, дефицит магния и алкалоз. С этими нарушениями связан целый ряд клинических симптомов, обычно более выраженных при первичном гиперальдростеронизме . Гипернатриемия вызывет , в частности , гипертонию , гиперволемию и отеки. Гипокалиемия ведет к мышечной слабости, запорам , изменениям ЭКГ и способности почек концентрировать мочу, а гипомагнемия и алкалоз к тетании.
Эффекты альдостерона (Aldo) включают активацию NADPH оксидазы, вовлеченную в окислительный стресс, связанный с Aldo. Эритроциты особенно чувствительны к окислительному стрессу , и для мониторинга их окислительно-восстановительного статуса можно использовать как образование высокомолекулярных агрегатов (HMWA), так и индуцированный диамидом уровень фосфорилирования Tyr (Tyr-P) мембранной полосы 3 .
Обнаружение того, что Aldo увеличивает связывание IgG с эритроцитами путем индукции значительных изменений мембран, является прямым доказательством того, что Aldo может «метить» клетки для последующей секвестрации , что приводит к сокращению продолжительности жизни эритроцитов. Альдо-связанные изменения в мембранах эритроцитов также могут быть одним из факторов, вызывающих анемию при воспалении, которое формируется иммунологически и связано с раком, аутоиммунными нарушениями, инфекциями и почечной недостаточностью
Гематома надпочечников
Кровоизлияние в надпочечники может быть травматическим или нетравматическим, односторонним или двусторонним и редко вызывает симптомы надпочечниковой недостаточности. Травматическое кровоизлияние в надпочечники обычно возникает в результате тупой травмы живота. Нетравматическое кровоизлияние в надпочечники может быть связано с большим количеством причин, некоторые из которых включают стресс (в результате операции, ожогов, сепсиса, гипотензии), коагулопатию или объемное образование. Острая первичная надпочечниковая недостаточность в результате массивного двустороннего кровоизлияния в надпочечники встречается редко, но опасна для жизни.
Инфекции надпочечников
Инфекции надпочечников могут быть вызваны множеством патогенов, включая вирусы, бактерии, грибки и паразиты, но представляют собой один из наиболее плохо диагностируемых процессов, поражающих надпочечники. Инфекции надпочечников чаще всего бывают двусторонними и чаще всего приводят к симптомам Аддисона. Они могут влиять на внешний вид желез и имитировать гиперплазию коры надпочечников при визуализации. Одна из причин того, что прижизненная диагностика проводится редко, заключается в том, что 80–90% железы должно быть разрушено до появления аддисоновых симптомов. Кроме того, эти симптомы часто неспецифичны, такие как утомляемость, анорексия, гипотензия, гиперкалиемия, гипернатриемия и гипогликемия.
Люди с ослабленным иммунитетом, особенно те, кто поражен вирусом иммунодефицита человека, являются наиболее восприимчивыми к инфекции надпочечников, при этом цитомегаловирус представляет собой наиболее важную роль в разрушении надпочечников, связанном с вирусом иммунодефицита человека. Mycobacterium tuberculosis — наиболее распространенная бактериальная инфекция, связанная с поражением надпочечников. Она достигает надпочечников гематогенным путем и может присутствовать до 10 лет, прежде чем появятся симптомы.Грибковая инфекция надпочечников чаще всего наблюдается у лиц со сниженным клеточно-опосредованным иммунитетом и обычно после диссеминированной инфекции. Паразитарное поражение надпочечников встречается крайне редко и практически всегда требует проживания в эндемичной местности.
Липоматозная неоплазия
Липоматозная метаплазия надпочечников характеризуется наличием небольших овальных фокусов макроскопических липидов в коре надпочечников при сохраненной надпочечниковой форме железы. Сообщалось также о липоматозной метаплазии надпочечников в сочетании с симптоматической кортикальной гиперплазией или новообразованиями.
Нейрофиброматоз
Нейрофиброматоз (в частности, NF1) может вызывать двустороннюю гиперплазию коры надпочечников, которая чаще всего бывает макронодулярной. Имеются данные о том, что двуаллельная потеря NF1 связана с автономной гиперактивностью коры надпочечников, включая специфическую для женщин гиперпродукцию кортикостерона и альдостерона, а также специфическое для женщин гиперфосфорилирование StAR. Примечательно, что эффекты специфичны для коры надпочечников, а не для мозгового вещества. До 16% пациентов с NF1 имеют гипертензию, и до 5% пациентов с NF1 имеют признаки преждевременного полового созревания. Однако у пациентов с NF1 не зарегистрировано никаких Cushing-подобных фенотипов.
Врожденная гиперплазия надпочечников
Опухоли покоя надпочечников в гонадах вызываются мигрировавшими клетками надпочечников, продуцирующими стероиды, которые опустились в гонады и сохранили чувствительность к АCTH. Они чаще наблюдаются в яичках, чем в яичниках, чаще всего двусторонние и могут быть признаком неклассического/позднего начала CAH. При УЗИ опухоли покоя гонады обычно <2 см без затухания звука, но могут быть> 2 см гетерогенными или гиперэхогенными, плохо очерченными, эксцентрично расположенными узлами и могут демонстрировать заднюю тень. Раннее выявление необходимо для сохранения фертильности. Субклиническое поражение белого вещества головного мозга при CAH проявляется множественными очагами гиперинтенсивности белого вещества T2 и может быть связано с гормональным дисбалансом в процессе развития головного мозга или с лечением кортикостероидами. K. Bergamachi et al. (2015) обнаружили связь СAH с демиелинизирующими заболеваниями.
Врожденная гиперплазия надпочечников со стероидогенной острой регуляторной мутацией
Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников вызывается мутациями в остром регуляторном стероидном белке и представляет собой наиболее опасную форму CAH. Это наиболее распространено среди населения Японии, Кореи и палестинских арабов. Все больные рождаются с женскими наружными гениталиями независимо от кариотипа и низким содержанием всех стероидов в результате серьезного дефекта превращения холестерина в прегненолон надпочечниками и половыми железами. Отложения липидов в коре надпочечников могут быть не видны при визуализации.
Врожденная гиперплазия надпочечников обусловлена аутосомно-рецессивным заболеванием, которое нарушает стероидогенез, что приводит к различной степени дефицита минералокортикоидов и кортизола. Следовательно, ингибирование АСTH гипофизом по отрицательной обратной связи прерывается, что приводит к гиперплазии коры надпочечников и увеличению продукции предшественников стероидов в этом пути, большинство из которых преобразуется в андрогены. Она чаще всего проявляется в перинатальном периоде с асимметричными гениталиями у женщин и потерей солей у мужчин, или более легкие формы могут проявиться позже с вирилизацией в период полового созревания. При всех формах врожденной гиперплазии надпочечников имеется дефект одного из ферментативных этапов, необходимых для синтеза кортизола из холестерина. Подавляющее большинство случаев, до 95%, обусловлено дефицитом фермента 21-гидроксилазы.
Неклассическая или поздняя форма гиперплазии надпочечников
Еще более мягкий дефицит фермента 21-гидроксилазы с нормальным уровнем кортизола и альдостерона, это наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание человека во всем мире. Это наиболее распространено у евреев-ашкенази с частотой до 1/27. Симптомы, как правило, больше связаны с избытком андрогенов, чем с дефицитом минералокортикоидов. Распространенными признаками являются преждевременное половое созревание (до 8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков), высокий рост, ускоренная скорость линейного роста и ускоренное созревание скелета. Надпочечники обычно имеют нормальный вид, при рождении нет потери солей или двойственности гениталий. Другие особенности включают маскулинизацию, аномальные менструации и поликистозные яичники у девочек, а также повышенную частоту опухолей покоя гонад у обоих полов (преимущественно яичек). Неклассическая СAH из-за дефицита 11-В-гидроксилазы или 3-В-гидроксилазы дегидрогеназы может иметь такое же проявление, но встречается крайне редко
Заболевания надпочечников и психические расстройства
Синдром дефицита внимания и гиперактивности
Глюкокортикоидный гормон кортизол - основной продукт гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (HPA), является одним из наиболее часто используемых биомаркеров в психобиологических исследованиях по следующим причинам; аномальная функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси связана с патогенезом синдрома дефицита внимания и гиперактивности ( ADHD), уровни кортизола реагируют на социальный и психологический стресс . Кроме того, было обнаружено, что кортизол играет важную роль в повседневном когнитивном функционировани и адекватном поведении, а также участвует в этиологии различных последствий для психического и физического здоровья. Исследования детей с ADHD, в которых изучались общие суточные уровни кортизола и ритм, показали значительно более низкие базальные концентрации кортизола утром и значительно более низкую частоту типичных суточных колебаний. Исследования показали, что введение метилфенидата (MPH), по-видимому, влияет на уровень кортизола, показатель функционирования оси HPA, у пациентов с ADHD. Влияние MPH на HPA и гипоталамо-гипофизарно-гонадную (HPG) оси может осуществляться через прямое воздействие катехоламиновой системы или через ее косвенное влияние на снижение влияния стресса окружающей среды на HPA-ось и активность HPG.
Между тем, атомоксетин (ATX) является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина, который классифицируется как нестимулирующий и является препаратом второй линии при лечении ADHD у детей, которые не реагируют на стимуляторы. Некоторые исследователи обнаружили, что у детей, принимавших АТХ, уровень кортизола был выше, чем у детей, не получавших медикаментозное лечение, что может быть связано с усилением норадреналина функции оси HPA, увеличивающей высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Однако, ни MPH, ни ATX существенно не влияли на риск развития дисфункции надпочечников.
Пациенты с ADHD имеют более высокие показатели сопутствующих заболеваний надпочечников по сравнению с контрольной группой. Кроме того, среди пациентов с ADHD пожилой возраст при диагнозе ADHD, принадлежность к женскому полу и умственная отсталость были связаны с повышенным риском дисфункции надпочечников.
Психозы при вторичной надпочечниковой недостаточности
В то время как взаимосвязь между нейропсихиатрическими симптомами, особенно психозом, и гиперкортизолемией широко документирована, развитие психоза, вызванного гипокортизолемией, встречается реже. Случайно обнаруженные поражения гипофиза, называемые «инциденталомами гипофиза», присутствуют примерно у 10% людей, проходящих магнитно-резонансную томографию головного мозга (МRI). До 40% людей с этими опухолями будут иметь признаки гипопитуитаризма, в том числе гипофункция надпочечников регистрируется у 18% пациентов. Гипопитуитаризм могут вызывать самые разные заболевания, соответственно, это расстройство можно разделить на два типа в зависимости от его причины. Первичный гипопитуитаризм вызван нарушениями самого гипофиза и может быть связан с потерей, повреждением или дисфункцией клеток гипофиза, секретирующих гормоны. С другой стороны, вторичный гипопитуитаризм возникает в результате заболеваний гипоталамуса или ножки гипофиза, нарушающих нервные или сосудистые связи с гипофизом, что приводит к снижению секреции гормонов гипофиза.
После введения экзогенных глюкокортикоидов, направленных на лечение недостаточности, они могут чрезмерно стимулировать эти рецепторы, создавая эффект Кушинга, даже при сниженном уровне кортизола в сыворотке, и, следовательно, вызывая психотические симптомы Хотя первичная, вторичная и третичная недостаточность надпочечников (PAI, SAI и TAI соответственно) встречаются не так часто, как болезнь Кушинга, они могут вызывать нейропсихиатрические расстройства, такие как психоз. Можно предположить , что симптомы психоза могут развиваться из-за прямых эффектов гиперкортизолемии, восходящих эффектов гипернатриемии и/или увеличения продукции провоспалительных цитокинов из-за нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Отметим, что гипонатриемия также была связана с образованиями седла в целом, включая макроаденомы гипофиза, расщелину Ратке и арахноидальные кисты. Отсутствие кортизола Отсутствие кортизола приводит к избытку антидиуретического гормона, вызывая повышение осмоляльности мочи и натрия в моче. Это проявляется аналогично синдрому неадекватного антидиуретического гормона (SIADH), но является адекватной реакцией организма на дефицит глюкокортикоидов.
Несмотря на то, что патогенез психоза при вторичной недостаточности надпочечников до сих пор неясен, было высказано предположение, что снижение уровня глюкокортикоидов приводит к повышению нервной возбудимости, что приводит к повышенной способности обнаруживать сенсорные входные данные, включая вкус, обоняние, слух и проприоцепцию. Также было высказано предположение, что снижение уровня глюкокортикоидов может увеличивать скорость проводимости по периферическим аксонам, продлевая проводимость через синапсы. Считается, что это изменяет время поступления сигналов с периферии в центральную нервную систему, что приводит к потере способности восприятия и снижению интеграции сенсорных входов.
Возможное объяснение психоза нашего пациента из-за SAI (или TAI), основанно и на воспалительной гипотезе шизофрении. Во-первых, (хронический) стресс оказывает воздействие на паравентрикулярное ядро гипоталамуса. В ответ гипоталамус секретирует кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и аргинин-вазопрессин (AVP), которые активируют ось HPA и, в конечном счете, активируют глютокортикоиды (GCs) из коры надпочечников. GC действуют на глюкокортикоидные рецепторы (GR) на поверхности или в цитоплазме иммунных клеток; в основном включены моноциты и нейтрофилы, которые, в свою очередь, ингибируют секрецию провоспалительных цитокинов (PIC), таких как интерлейкин (IL)-1β, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерферон (INF)-γ .
Таким образом, можно предположить, что как эндогенное гиперкортизолемическое, так и гипокортизолемическое состояние могут приводить к одному и тому же фенотипу, т. е. к психозу. Существует два типа GR, минералокортикоидные рецепторы (МR) и GR, которые присутствуют во всех лимбических и паралимбических областях, включая гиппокамп, миндалевидное тело и префронтальную кору. В покое большинство МR заняты, тогда как только около 10% GR связаны с глюкокортикоидами. Однако во время стресса MR насыщаются, и все большая часть GR становится занятой. Исследования как на животных, так и на людях показывают, что относительная пропорция активации MR и GR может быть важным фактором сдерживания многих мозговых процессов, при этом отношение активации рецепторов к функции мозга представляет собой «перевернутую U», так что слишком много или слишком мало может ухудшить познавательные процессы. Таким образом, это, по-видимому, является дополнительным доказательством того, что повышенные уровни PIC, независимо от их последующего влияния на глюкокортикоиды, могут быть частично ответственны за развитие психоза.
Добавить комментарий