С моей точки зрения, замена нейролептиков более безопасными препаратами возможна с помощью антагонистов рецепторов глутамата , поскольку последний нейротрансмиттер , имеет большее распространение в центральной нервной системе чем дофамин, отмечается за возбуждение и напряженность, а также реально повреждает нейроны эксайтотоксичности если мы лучше знаем , как работают NMDA рецепторы глутамата , то гораздо меньше у нас информации о метаботропных AMPA , каинатных и дельта рецепторах глутамата . Эта заметка в Блоге посвящена именно этим рецепторам и отчасти поискам более безопасных эквивалентов нейролептикам при купировании психозов.
Многие физиологические эффекты l-глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера в центральной нервной системе млекопитающих, опосредуется посредством передачи сигналов ионотропными рецепторами глутамата (iGluR). Эти управляемые лигандом ионные каналы имеют решающее значение для функции мозга и играют центральную роль в многочисленных нейропсихиатрических расстройствах. Существуют разные классы iGluR с различными подтипами рецепторов в каждом классе, которые играют разные роли в функциях нейронов. Разнообразие подтипов iGluR с их уникальными функциональными свойствами и физиологическими ролями мотивировало большое количество исследований. Наше понимание подтипов рецепторов значительно расширилось с тех пор, как в 1989 году был клонирован первый ген субъединицы iGluR. и фокус исследований расширился и способен охватить аспекты нейробиологии, которые были недавно открыты, и также использовать экспериментальные парадигмы, ставшие возможными благодаря современной технологии исследования клеток мозга.
Активация mGluRs и iGluRs вызывает различные клеточные ответы в совершенно разных временных масштабах. iGluR делятся на различные функциональные классы, а именно рецепторы α -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), каинатные рецепторы, рецепторы N -метил- d -аспартата (NMDA) и рецепторы GluD ( также известные как дельта- или дельта- рецепторы). Первоначально функциональные классы были идентифицированы по фармакологическим свойствам, таким как селективный активирующий агонист. Однако различие между классами было точно определено, когда клонирование различных субъединиц выявило сильную корреляцию между идентичностью последовательностей и фармакологическими свойствами подтипов рецепторов. Рецепторы GluD в этом отношении необычны, поскольку эти рецепторы были клонированы и отнесены к категории iGluR на основе идентичности последовательностей, однако остается неясным, образуют ли они ионные каналы, функционирующие за счет прохождения тока в центральной нервной системе (CNS). Имеются также примеры, в которых специфические подтипы iGluR, которые обычно опосредуют текущие ответы (т. е. ионотропную передачу сигналов), также оказываются способными стимулировать внутриклеточную передачу сигналов (т. е. метаботропную передачу сигналов) с помощью различных механизмов
Субъединицы из отдельных функциональных классов не могут собираться как функциональные ионные каналы, но субъединицы внутри каждого функционального класса могут собираться по определенным наборам правил. Субъединицы АМРА-рецептора могут образовывать функциональные гомомеры и гетеромеры, но во всей ЦНС преобладают GluA2-содержащие гетеромеры. Субъединицы АМРА-рецептора могут образовывать функциональные гомомеры и гетеромеры, но во всей ЦНС преобладают GluA2-содержащие гетеромеры. Субъединицы каинатного рецептора GluK1-3 могут собираться как функциональные гомомеры и гетеромеры, но GluK4-5 должен коэкспрессироваться с GluK1-3 для образования функциональных рецепторов. Рецепторы NMDA являются строго гетеромерными рецепторами с двумя субъединицами GluN1 и двумя субъединицами GluN2 (GluN1/2) или двумя субъединицами GluN3 (GluN1/3). Тригетеромерные NMDA-рецепторы содержат две субъединицы GluN1 и две разные субъединицы GluN2 (т.е. три типа субъединиц). Субъединицы GluD образуют гомомеры, которые, по-видимому, неспособны обеспечивать ионотропную передачу сигналов.
Существуют заметные различия в физиологических ролях и функциональных свойствах AMPA, каинатных и NMDA-рецепторов. Везикулярное пресинаптическое высвобождение глутамата в центральных синапсах активирует возбуждающие постсинаптические токи (EPSC), которые приводят к возникновению возбуждающих постсинаптических потенциалов (EPSP), которые обычно включают быстро нарастающий и затухающий компонент, опосредованный АМРА-рецепторами, и компонент, опосредованный NMDA-рецепторами, с заметно более медленным возбуждением. В некоторых синапсах активация постсинаптических каинатных рецепторов продуцирует EPSC с временным ходом распада, который является промежуточным по отношению к таковым для рецепторов AMPA и NMDA. Иными словами , можно предположить , что наиболее быстрый эффект , например , при купировании психоза мы получим с помощью антагонистов AMPA рецепторов , а наиболее медленный антагонистов NMDA рецепторов , в то время , как антагонисты каинатных рецепторов займут здесь промежуточное место.
В отличие от AMPA и каинатных рецепторов, NMDA-рецепторы проявляют потенциал-зависимую блокировку Mg 2+ и высокую проницаемость для Ca 2+ , а их активация требует одновременного связывания двух разных агонистов, глицина (или d -серина) и глутамата. Таким образом, использовании в терапии психозов антагонистов рецепторов глутамата без глицина и D - серина гораздо менее эффективно, чем с добавлением этих препаратов. Этот принцип терапии психозов мы активно используем на протяжении уже почти последних двух лет. в нашей клинике ( ООО "Психическое здоровье" ) , постепенно титруя дозы глицина и наблюдая за эффектами этого титрования. Высвобождение везикулярного глутамата опосредует фазовую активацию рецепторов NMDA, поскольку тонические уровни внеклеточного глицина (или d -серина) могут связываться с синаптическими и внесинаптическими рецепторами NMDA. Ионные каналы рецептора NMDA блокируются физиологическими уровнями внеклеточного Mg 2+ при мембранных потенциалах покоя, но пресинаптическое высвобождение глутамата и последующая быстрая активация AMPA/каинатных рецепторов или другие механизмы, такие как обратное распространение потенциалов действия может деполяризовать мембранный потенциал, тем самым ослабляя зависящее от напряжения Mg 2+блокирует рецепторы NMDA и обеспечивает прохождение внутрь тока (т. е. положительных ионов, движущихся в клетку). Таким образом, NMDA-рецепторы служат детекторами совпадений, которым требуется одновременное пресинаптическое высвобождение глутамата и постсинаптическая деполяризация для образования медленно проницаемого для Ca 2+ компонента EPSC. В результате увеличивается внутриклеточный Ca 2+могут запускать сигнальные события в постсинаптических нейронах, которые сопровождаются изменениями в синаптической эффективности и нейронной морфологии (т.е. синаптической пластичностью), что является клеточным коррелятом памяти и обучения .
Учитывая множество ролей iGluR в нормальной работе мозга, неудивительно, что их нарушение регуляции связано с многочисленными нейропсихиатрическими расстройствами. Исторически успех в разработке лигандов iGluR в качестве терапевтических агентов был ограниченным, но усилия по открытию новых лекарств были активизированы после утверждения перампанела, антагониста рецептора AMPA, в качестве противоэпилептического препарата и антагониста рецептора NMDA кетамина в качестве антидепрессанта. Кроме того, наше лучшее понимание механизмов и генетики заболеваний, а также физиологических ролей и локализация iGluRs вызвали повышенный интерес к избирательному нацеливанию на эти рецепторы для потенциального лечения расстройств CNS.
В последнее десятилетие достижения в области рентгеновской кристаллографии и крио-EM расширили доступные структурные данные для подтипов iGluR, и эта информация стала катализатором исследований, изучающих взаимосвязь между структурой, функцией и аллостерической модуляцией iGluR
Comments
Но вот что интересно! (только данные научных исследований!)
27 октября 2015 г.;
Инфекции Toxoplasma gondii изменяют ГАМКергические синапсы и передачу сигналов в центральной нервной системе.
Во время инфекций простейшим паразитом Toxoplasma gondii гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) используется в качестве источника углерода для метаболизма паразита, а также для облегчения распространения паразита путем стимуляции подвижности дендритных клеток. Однако наиболее признанной функцией ГАМК является ее роль в нервной системе в качестве тормозного нейротрансмиттера, который регулирует поток и время возбуждающей нейротрансмиссии. При изменении этого пути развиваются судороги. Пациенты с токсоплазмозом человека страдают от судорог, что позволяет предположить, что токсоплазма мешает передаче сигналов ГАМК в головном мозге. Здесь мы показываем, что в то время как возбуждающие глутаматергические пресинаптические белки казались нормальными, инфицирование тканевыми кистами токсоплазмы типа II ME49 приводило к глобальным изменениям в распределении декарбоксилазы глутаминовой кислоты 67 (GAD67), ключевого фермента, который катализирует синтез ГАМК в головном мозге. Изменения в окрашивании GAD67 были связаны не со снижением экспрессии, а скорее с изменением кластеризации GAD67 на пресинаптических концах на более диффузную локализацию по всему нейропилю. В соответствии с потерей GAD67 из синаптических окончаний у мышей, инфицированных токсоплазмой, развиваются спонтанные судороги, и они более восприимчивы к препаратам, которые вызывают судороги, противодействуя рецепторам ГАМК. Интересно, что неправильная локализация ГАМКергического белка и ответ на препараты, вызывающие судороги, наблюдались у мышей, инфицированных паразитами штамма ME49 типа II, но не штамма CEP типа III, что указывает на роль полиморфного паразитарного фактора (факторов) в регуляции ГАМКэргических синапсов. В совокупности эти данные подтверждают модель, в которой судороги и другие неврологические осложнения, наблюдаемые у людей, инфицированных токсоплазмой, обусловлены, по крайней мере частично, изменениями в ГАМКергической передаче сигналов. Важно: Инфекции центральной нервной системы могут вызывать судороги. Хотя предполагается, что воспаление в головном мозге инициирует начало приступов, относительно мало известно о том, как воспаление влияет на структуру и функцию нейронов. Здесь мы использовали паразита под названием Toxoplasma gondii, который заражает мозг, и показали, что судороги возникают из-за дефекта передачи сигналов ГАМК, нейротрансмиттера, в первую очередь ответственного за предотвращение возникновения судорог. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26507232/
2021 Окт;
Первичное заражение клеток головного мозга Toxoplasma gondii позволяет выявить степень и динамику дифференцировки паразита и его влияние на биологию нейронов.
Toxoplasma gondii — эукариотический паразит, образующий латентные цисты в головном мозге иммунокомпетентных людей. Латентная паразитарная инфекция иммунной системы центральной нервной системы связана с большинством осложнений. Поскольку в настоящее время нет лекарств для устранения латентных кист в мозге инфицированных хозяев, последствия долговременной инфекции нейронов неизвестны. Давно известно, что T. gondii специфически дифференцируется в латентную форму (брадизоиты) в нейронах, но еще предстоит выяснить, как инфицированный нейрон реагирует на инфекцию. Мы создали новую модель in vitro, приводящую к образованию зрелых кист брадизоита в клетках головного мозга. Используя двойную РНК-секвенцию хозяина и паразита, мы охарактеризовали динамику дифференцировки паразита, выявив участие в этом процессе ключевых путей. Кроме того, мы определили, как инфицированные клетки мозга реагировали на паразитарную инфекцию, выявив происходящие радикальные изменения. Мы показали, что специфические для нейронов пути сильно затронуты, особенно затронута передача сигналов синапсов, особенно передача сигналов глутаматергических синапсов. Создание этой новой модели in vitro позволяет исследовать как динамику дифференцировки паразита, так и специфический ответ нейронов на длительное инфицирование этим паразитом. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34610266/
2016 июль;
Аутоантитела к рецептору NMDA и связанная с ними нейроповеденческая патология у мышей зависят от возраста первого контакта с Toxoplasma gondii.
Справочная информация: Toxoplasma gondii является патогеном, вызывающим психические расстройства. Поскольку повышенные антитела к T. gondii также присутствуют у лиц без симптомов, мы предположили, что возраст во время первого контакта с патогеном может влиять на проявление симптомов. Мы проверили эту гипотезу, оценив нейроповеденческие аномалии и иммунный ответ у мышей после заражения T. gondii подростков или взрослых. Методы. Мышей инфицировали T. gondii на 33-й день после рождения (подростковый/ювенильный) или 61-й день (взрослые). Через 8 недель после заражения (wpi) оценивали предимпульсное ингибирование акустического вздрагивания (PPI) у мышей, которым вводили MK-801 (0,1 и 0,3 мг/кг) и амфетамин (5 и 10 мг/кг). Также оценивали периферические (анти-T. gondii, C1q-ассоциированные IgG и анти-GLUN2-антитела) и центральные (C1q и Iba1) маркеры иммунного ответа. Кроме того, регионарная мозговая экспрессия субъединиц N-метил-d-аспартатного рецептора (NMDAR) (GLUN1 и GLUN2A), глутаматергических (vGLUT1, PSD95) и ГАМКергических (GAD67) маркеров, а также моноаминов (DA, NE, 5-HT) и измеряли их метаболиты. Результаты. У инфицированных молодых и взрослых мышей наблюдались противоположные эффекты MK-801 на ИПП: снижение ИПП у молодых и повышение ИПП у взрослых. Уровень аутоантител к GLUN2 был значительно выше у молодых мышей по сравнению с инфицированными взрослыми мышами. Кроме того, обнаружены возрастные различия в региональной экспрессии субъединиц NMDAR и маркеров глутаматергической, ГАМКергической и моноаминергической систем. Активированная микроглия и повышение C1q были обнаружены как у ювенильных, так и у взрослых Т. gondii инфицированных мышей. Выводы. Наше исследование показывает, что возраст первого контакта с T. gondii является важным фактором в формировании отчетливых поведенческих и нейробиологических отклонений. Повышение уровня аутоантител к GLUN2 или белка комплемента C1q может быть потенциальным лежащим в основе механизмом. Лучшее понимание этих возрастных различий может привести к более эффективному лечению поведенческих расстройств, связанных с инфекцией T. gondii. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26969530/
2021 7 июля;
Социальное предпочтение сохраняется у мышей с нарушенным рефлексом вздрагивания и дисбалансом глутамата/D-серина, вызванным хроническим церебральным токсоплазмозом. Toxoplasma gondii является условно-патогенным простейшим патогеном с широким географическим распространением. Хроническая фаза токсоплазмоза часто протекает бессимптомно у людей и характеризуется кистами тканей по всей центральной нервной системе и мышечным клеткам. T. gondii и другие патогены с тропизмом к центральной нервной системе считаются факторами риска в этиологии ряда нервно-психических расстройств, таких как шизофрения и биполярное расстройство, помимо неврологических заболеваний. В настоящее время известно, что церебральный токсоплазмоз повышает уровень дофамина в головном мозге и связан с поведенческими изменениями у животных и человека. Здесь мы оцениваем, может ли хроническая инфекция T. gondii с использованием цистогенного штамма ME-49 вызывать поведенческие изменения, связанные с нервно-психическими расстройствами и дисфункцией глутаматергической нейротрансмиссии. Мы наблюдали, что у инфицированных животных снижена амплитуда вздрагивания, а также уровни глутамата и D-серина в гомогенатах тканей префронтальной коры и гиппокампа. Более того, мы не обнаружили изменений социальных предпочтений и спонтанного чередования, несмотря на тяжелые двигательные нарушения. Таким образом, мы заключаем, что поведенческие и когнитивные аспекты сохраняются, даже несмотря на то, что при хроническом заражении мышей C57Bl/6 штаммом ME-49 наблюдается серьезное повреждение нервной системы. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34234237/
Не хочется выглядеть ретроградом, но я достаточно долго работал в клинических лабораториях и неплохо представляю себе возможности наших лабораторий. Все эти красивые рассуждения насчёт рецепторов хороши только при защите диссертаций и в инструкциях по объяснению механизма действия лекарств, которые выдумываются в фармфирмах. Практически, никак невозможно у пациентов проследить действия этих рецепторов, а определение в периферической крови всех этих экзотических веществ - обыкновенная профанация. Сколько лет уже ходят с этими красивыми схемами и трёхэтажными названиями рецепроров и генов вокруг да около психопатологии, а объективной диагностики как не было, так и нет. И не будят, пока все будут убаюкиваться этими мифическими механизмами возникновения болезней.
Уважаемый Сергей Владимирович, антитела к рецепторам общепризнанная вещь, даже в in vitro Вы можете сдать тест на антитела к NMDA и AMPA рецепторам , для того, чтобы исключить аутоиммунный энцефалит , который часто проявляется психозом. Нейронный тест или Эли-Н-тест , разработан в Институте физиологии Академии Наук профессором А. Полетаевым , свой нейротест предложила директор Научного Центра Психического Здоровья профессор Т. Клюшник, а профессор Н. Мягкова Федерального исследовательская центр РАН в Черноголовке предложила свой нейронный тест и получила за это государственную премию и бесчисленное количество работ за рубежом разрабатывают это направление. К сожалению, Вам, как нейрофизиологу сложно разобраться в вопросах иммунологии и аутоиммунных заболеваниях иммунной системы , впрочем, как и нейропсихологу профессору Тхостову трудно понять что-такое антитела, но он выглядит просто смешно , когда пытается глубокомысленно размышлять о том, что не понимает. Мы же с Вами не беремся рассуждать о достоинствах ракетных двигателей или опорах мостов. Если же говорить о практике , то в нашей клинике ,около 15 лет мы работаем с относительно дешевым нейронным тестом , в разработке которого вместе с Полетаевым небольшое участие принимал и я. Что нам дают антитела к рецепторам серотонина, глутамата, гамма - аминомаслянной кислоты и пр. Конечно, что творится с этими рецепторами сегодня и , что было с ними последние 2-3 месяца, каким препаратом и как долго стоит лечить пациента , а каким нет , что творится на микроуровне с аксонами или оболочками этих аксонов ( количество антител здесь меняется , например , при рассеянном склерозе). Надо ли современным врачам знать это , может и не надо , если хотят подбирать лекарство методов проб и ошибок, проводя эксперименты над пациентов по принципу "пошел препарат или не зашел".
Про генетику , мало кто из неврологов , психиатров, нейрофизиологов Вам что-то расскажет про толкового не понимая о чем идет речь , может Вы , как академик Лысенко вообще отрицаете понятие "ген" , но сейчас же не времена Сталина . Оставим "высшие материи" генетики типа однонуклеотидный полиморфизм , копии числа вариаций , клинический экзом или геном, зачем они нам, мы как старые врачи XVIII века итак поймем , чем болен пациент , а чем нет , наблюдая за его словами и поведением. Конечно, фармакогенетика, нам хотя и покажет какую концентрацию препарата мы получим назначая тот или иной препарат и как вообще их правильно сочетать, "на глаз оно вернее" понять сколько надо дать пациенту таблеток : одну или две. Однако , если говорить словами хозяйки из рассказа Чехова "Свадьба с генералом" : или перефразируя словами ВАших пациентов Виктор Федорович: «Мы вам не за то деньги платим, чтоб Вы безобразили!»
Пост хороший и за антагонистами глутаматных рецепторов, действительно, будущее в лечении психических расстройств. Но только не в этом посте, не на вашем сайте я не нашла ни одной ссылки. А автороство большей части этого текста - не Ваше. И про антагонитсы глутаматных рецепторов и тем, более, про их типы и строение. )
Как правило , мои посты, посвящены слишком разным темам , чаще тем проблемам , с которыми я встречаюсь в клинической практике или меня чем-то заинтересовали. Попытка поделиться с коллегами тем, что я прочитал, показать то, что может пригодиться, на мой взгляд, в практике , пусть даже и в плохом переводе , полагаю, все равно полезна. Во всех моих книгах и статьях всегда указываются авторы исследований, что Вы можете видеть и в постах, посвященных той книге, над которой я работаю в настоящее время ("Общий анализ крови" ) О заметках в моем Блоге, очень - очень малая часть которых размещается на других сайтах, причем выбирая их для размещения не я. Посты - это действительно,часто краткие обзоры литературы (полноценный обзор литературы с моей точки зрения требует около полугода), как правило, зарубежной (нередко с плохо адаптированным переводом, прошу прощения за небрежность , если этот перевод неточен, на качественный перевод зарубежных нет ни времени , ни желания, просто нет желания тратить на это это время) , иногда отдельные статьи ( в этих случаях часто указывается по материалам какого автора идет перевод) , иногда это наблюдения из собственной более сорокалетней практики или двадцатилетнего опыта работы нашей клиники , иногда свободное эссе на ту или иную тему нейропсихиатрии. В Блоге Вы найдете статьи , посвященные использованию антагонистов рецепторов глутамата в нашей практике. Если кратко , то это мемантин, амантадин, глицин, парампанель , иногда в сочетании, по показаниям плазмаферез или внутривенная введение иммуноглобулинов. В нашей клинике мы также часто пробуем заменить нейролептики нормотимиками и нередко это успешно и все равно постоянно ведем поиск причин и механизмов развития тех нейропсихиатрических расстройств , с которыми встречаемся в нашей практике Если речь идет конкретно о нейронном тесте , то его использование в нейропсихиатрии было нами качественно обработано с помощью математического анализа и было доложено на конференциях в разное время.
Добавить комментарий