Введение
Тестостерон (Т) является основным мужским половым гормоном и секретируется главным образом яичками. Только 1-2% тестостерона циркулирует в крови в виде свободного тестостерона, а оставшаяся часть связана с белками, включая альбумин и глобулин, связывающий половые стероидные гормоны (SHGB). Уровень тестостерона в плазме зависит от циркадного ритма и колеблется на протяжении всей жизни. Давно известно, что гонадный стероидный гормон тестостерон играет фундаментальную роль в развитии и поддержании физической маскулинизации. Андрогены являются ключевыми регуляторами мужской половой дифференциации и развития нормального мужского фенотипа. Главный андроген человека тестостерон играет доминирующую роль в половом диморфизме. Генетические и экологические эффекты, модулирующие экспрессию генов ферментов метаболизма стероидов в стероидогенном каскаде в соответствии с модуляцией экспрессии соответствующих рецепторов, предполагают сложные и изощренные механизмы эффектов андрогенов. Влияние тестостерона на половую дифференциацию репродуктивной системы зависит от концентрации андрогенов в критические периоды внутриутробной жизни .
Метаболизм тестостерона
Метаболизм тестостерона способствует комплексности его действия. Тестостерон действует не только сам по себе, но и через продукты своего метаболизма. Восстановление до дигидротестостерона с помощью 5-альфа-редуктазы увеличивает активность андрогенов, преобразование в эстрадиол с помощью ароматазы преобразует активность андрогена в эстроген.
Эффекты тестостерона в процессе онтогенеза
У человека уже на 7 -й неделе беременности яички начинают секретировать тестостерон и определяют типичные мужские гениталии. Тестостерон участвует также в половой дифференциации поведения. Всплеск этого гормона у плодов мужского пола между 16 -й и 24 -й неделями беременности опосредует так называемый организационный эффект. Высокие концентрации тестостерона в этот период имеют решающее значение для дифференцировки андрогензависимых тканей, включая определенные области мозга. У человека препубертатный период длится примерно от 1 до 8 лет, так как эндогенные гонадные стероиды остаются в относительно стабильных низких концентрациях. Широкий спектр эндокринных изменений связан с созреванием репродуктивной функции в подростковом периоде – выработка тестостерона снова достигает пика и остается относительно стабильной в течение фертильного периода жизни с учетом биологических колебаний и ритмов. Критическим периодом для индукции цикличности у девочек, вероятно, является пубертатный переход. Но хотя предполагается, что это справедливо только для женщин, оказалось, что истинная цикличность тестостерона у мужчин еще выше.
. Как пренатальное, так и постнатальное воздействие приводит к структурным и функциональным последствиям, которые зависят как от времени, так и от дозы. Особое внимание уделяется роли пренатального воздействия гормонов, которое, по-видимому, имеет жизненно важное значение для ранней организации мозга
Пол и гендер
Люди как живые существа, размножающиеся половым путем, проявляют половой диморфизм с хорошо известными половыми или гендерными различиями в анатомии, физиологии и патофизиологии. В то время как пол относится к биологическим характеристикам, присвоенным при рождении на основе репродуктивных органов и основных половых гормонов, которые они производят, гендер представляет собой социальную и культурную роль человека, основанную на его идентичности.
Тестостерон и социальное поведение
У людей одним влиятельным доказательством этой связи являются исследования, показавшие, что заключенные-мужчины с высоким уровнем тестостерона с большей вероятностью совершали насильственные преступления и нарушали тюремные правила, чем заключенные с низким уровнем тестостерона. Было высказано предположение, что у людей эндогенное повышение уровня тестостерона способствует агрессии в конкурентных контекстах с функцией поддержания социального доминирования и создания доступа к возможностям спаривания. Это предположение исходит из литературы о роли тестостерона у птиц и приматов.
Несмотря на то, что популярное обсуждение влияния тестостерона на мужчин часто сосредотачивается на агрессии и антиобщественном поведении, современные теоретики предположили, что вместо этого он усиливает поведение, связанное с получением и поддержанием высокого социального статуса. Два центральных отличительных, но непроверенных предсказания этой теории заключаются в том, что тестостерон избирательно усиливает агрессивное поведение, имеющее отношение к статусу, такое как реакция на провокацию, но также способствует неагрессивному поведению, такому как щедрость по отношению к другим, когда они подходят для повышения статуса. Исследователи обнаружили, что участники одного из экспериментов , получавшие тестостерон, с большей вероятностью наказывали того, кто предлагал, и что более высокие уровни тестостерона были конкретно связаны с усилением наказания тех, кто давал несправедливые предложения, что указывает на то, что тестостерон действительно потенцирует агрессивные реакции на провокацию. . Кроме того, когда участники, которым вводили тестостерон, получали большие предложения, они с большей вероятностью вознаграждали того, кто предложил, а также выбирали вознаграждение большего размера. Эта повышенная щедрость в отсутствие провокации указывает на то, что тестостерон также может вызывать просоциальное поведение, подходящее для повышения статуса. Эти результаты не согласуются с простой взаимосвязью между тестостероном и агрессией и предоставляют причинно-следственные доказательства более сложной роли тестостерона в управлении поведением, повышающим статус, у мужчин.
Данные ряда исследований свидетельствуют о том, что тестостерон играет роль в социальном и эмоциональном поведении человека, а пренатальное воздействие служит важным индикатором организации и развития мозга. Например, высокий уровень тестостерона у плода был связан с плохим зрительным контактом, плохими социальными отношениями и меньшей эмпатией. Кроме того, исследователи проанализировали уровни тестостерона плода в образцах амниотической жидкости и сравнили их с наличием признаков, связанных с аутизмом , у детей ясельного возраста с ТD в возрасте от 18 до 24 месяцев, используя количественный контрольный список для выявления аутизма у детей раннего возраста (Q-CHAT), обнаружив значительную положительную связь между уровень тестостерона плода и показатели Q-CHAT .
Влияние тестостерона на мозг
Действие половых стероидов на мозг и поведение традиционно делят на организационные и активационные эффекты. Организационные эффекты постоянны и проявляются на ранних стадиях развития; активационные эффекты преходящи и проявляются на протяжении всей жизни. Обнаружено, что в более позднем возрасте тестостерон влияет на поведение, но этот эффект представляет собой своего рода активацию или тонкую настройку уже установленной ранней организации мозга. Организационные эффекты вызывают постоянные изменения в формировании и чувствительности областей мозга и в значительной степени необратимы. Эффекты активации проявляются в более позднем возрасте и связаны с изменениями уровней циркулирующего тестостерона, которые активируют нейронные системы, организованные в раннем возрасте. Однако, как показано в эксперименте, пренатальный тестостерон влияет на постнатальный гормональный статус и, таким образом, четкое экспериментальное разделение организационных и активационных эффектов практически невозможно.
Структурные половые различия в мозге человека представляют интерес для понимания как различий в физиологических психологических особенностях, так и психических расстройств. Предполагается, что наличие, величина и направление наблюдаемых половых различий сильно зависят от (1) исследуемой структуры мозга (кора головного мозга, мозолистое тело и т. д.), (2) от степени региональной специфичности (глобальный объем серого вещества, объем серого вещества в вокселах и т. д.) и (3) от того, корректируются ли измерения для индивидуального размера мозга или нет.
Средний мужской мозг лучше приспособлен для соединения сенсорного восприятия с скоординированной двигательной активностью, в то время как средний женский мозг структурирован для улучшенной связи между аналитической и интуитивной обработкой. Исследования новорожденных и младенцев показали, что уже на этой стадии самцы и самки различаются по объему мозга и толщине коры, , что указывает на вероятное появление полового диморфизма в мозге до рождения. Половая дифференциация должна была произойти в первые недели жизни. Одним из наиболее устойчивых результатов диморфного анализа является то, что младенцы мужского пола, дети и взрослые имеют больший объем всего мозга, чем женщины.
Геномные и негеномные эффекты андрогенов
Эффекты тестостерона опосредуются через рецептор андрогена (AR). В зависимости от его чувствительности сообщается о значительном количестве вариаций эффектов эндогенных и экзогенных андрогенов. В частности, полиморфизм CAG-повторов гена AR может влиять на транскрипционную активность генов-мишеней тестостерона, оказывая тем самым множество эффектов на плотность костей, состав тела, аспекты поведения и даже на рак предстательной железы. Андрогены проявляют свои физиологические эффекты через геномный механизм, опосредованный рецептором андрогенов, но также было идентифицировано несколько возможных негеномных путей. Эти негеномные пути кажутся более быстрыми, чем геномные механизмы. Негеномные эффекты андрогенов обычно включают быструю индукцию традиционных каскадов передачи сигналов вторичных мессенджеров, включая повышение уровня цитозольного кальция и активацию протеинкиназы А, протеинкиназы С и митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК).
Роль дозы гена рецептора андрогенов, зависящего от пола, может быть связана с его расположением на Х-хромосоме. Общая передача сигналов тестостерона/андрогена определяется многочисленными факторами, начиная от генов и заканчивая их использованием и различными факторами окружающей среды, включая физические упражнения и потребление фитоэстрогенов. Биологические эффекты тестостерона зависят от чувствительности рецептора андрогена, на которую влияет генетическая изменчивость гена рецептора андрогена. Генетическая изменчивость стероидных рецепторов и ферментов, связанных с метаболизмом стероидов, имеет решающее значение для понимания эндокринной фенотипической изменчивости. В нескольких исследованиях изучалась связь между полиморфизмом (CAG)n и когнитивными способностями . В диапазоне нормальных колебаний низкое количество (CAG)n-повторов обуславливает более высокую трансактивационную активность (более интенсивную активацию транскрипции регулируемых генов) рецептора и, таким образом, более высокую чувствительность к андрогенам.
Влияние тестостерона на сердечно-сосудистую систему
В дополнение к своим анаболическим и андрогенным эффектам тестостерон оказывает важное влияние на сердечно-сосудистую систему. Сердечные эффекты тестостерона зависят от уровня в плазме, клеточного метаболизма, модуляции внутриклеточных путей и экспрессии рецепторов андрогенов. Несколько исследований показали, что низкие концентрации тестостерона в сыворотке связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском и смертностью. Было показано, что заместительная терапия тестостероном уменьшает ишемию миокарда у мужчин с ишемической болезнью сердца; повышают толерантность к физическим нагрузкам у мужчин с сердечной недостаточностью и может стабилизировать уровень глюкозы в сыворотке, уровень гемоглобина A1c (HbA1c) и резистентность к инсулину у мужчин с диабетом и преддиабетом.
Тестостерон влияет на сердечно-сосудистую систему, действуя непосредственно на сердечные клетки. Кардиомиоциты экспрессируют рецепторы ко всем основным половым стероидным гормонам, включая тестостерон, и, таким образом, подвергаются их модулирующему влиянию на физиологию клеток миокарда. Тестостерон играет важную роль во внутриклеточном гомеостазе Ca 2+ . Через рецептор андрогена тестостерон активирует кальциевые каналы L-типа, которые повышают внутриклеточный уровень кальция и, таким образом, регулируют сократительную способность миокарда.
Было показано, что тестостерон вызывает кардиозащитные эффекты, и было идентифицировано несколько внутриклеточных механизмов. Через геномные и негеномные механизмы тестостерон влияет на апоптоз, регулирует миграцию лейкоцитов и образование активных форм кислорода (ROS), а также путь оксида азота (NO) - гуанозин-3',5'-циклический монофосфат (cGМP)/ Кардиозащита позволяет клеткам миокарда пережить тяжелый стресс, вызванный ишемией-реперфузией или другими типами метаболических факторов, путем активации специфических внутриклеточных сигнальных факторов, включая протеинкиназы, ферменты и факторы транскрипции. Существует длинный список факторов и процедур, способствующих кардиопротекции. Наиболее известным защитным механизмом сердца в условиях гипоксии является ишемическое прекондиционирование, впервые описанное K. Murry et al . в 1986 г
Тестостерон в пожилом возрасте
Переход от зрелости к пожилому возрасту представляет собой поворотный момент для мужчин, вызывающий множество физиологических, психологических и социальных изменений. Одна из наиболее важных и часто молчаливых модификаций связана с изменением значений тестостерона, которые могут резко снижаться с возрастом. В частности, 25-30% мужчин старше 60 лет имеют низкий уровень тестостерона в сыворотке крови (определяемый как общий тестостерон <350 нг/дл и свободный тестостерон <225 пмоль/л). Продукция тестостерона и функция яичек имеют тенденцию снижаться у стареющих мужчин на 1-2% в год после пятого десятилетия жизни. Точно так же объем яичек уменьшается примерно на 15% в возрасте от 25 до 80–90 лет, что влияет на количество и качество спермы. Низкий уровень тестостерона действительно связан со снижением выработки спермы и мужской сексуальной дисфункцией. Кроме того, согласно литературным данным, примерно у 15% мужчин с субфертильностью отмечается низкий уровень тестостерона в сыворотке крови и сниженный объем и подвижность спермы по сравнению с эугонадными мужчинами. Морфология сперматозоидов также может быть отрицательно затронута, с вдвое меньшей вероятностью сообщить о нормальной морфологии (>4% по Крюгеру) у мужчин с уровнем тестостерона в сыворотке <264 нг/дл.
Дефицит тестостерона очень распространен у пожилых мужчин и связан с различными признаками и симптомами (такими как снижение либидо, снижение сексуальной функции, снижение подвижности и энергии), которые могут сильно повлиять на процесс старения и качество жизни. У стареющих мужчин могут проявляться легкие симптомы гипогонадизма, что связано с этим относительным дефицитом тестостерона. Это состояние, похожее на гипогонадизм молодых мужчин, характеризуется эректильной дисфункцией, снижением мышечной силы, ожирением, остеопорозом, приливами, утомляемостью, депрессией и плохой концентрацией внимания. Комбинацию этих симптомов, связанных с низким уровнем тестостерона, называют по-разному: мужская менопауза, частичный андрогенный дефицит старения (PADAM) или гипогонадизм с поздним началом (LOH).
Старение связано с постепенным снижением уровня тестостерона у мужчин и повышением уровня циркулирующего SHGB.
Влияние тестостерона на показатели общего анализа крови
Роль андрогенов в продукции эритроцитов известна с 1941 г., причем, до появления рекомбинантного EPO они представляли основные препараты для лечения анемии при хронической и терминальной стадии почечной недостаточности, а также апластической анемии
У экспериментальных мышей введение тестостерона повышает RBC, HB, HCT, PLT, но снижает MPV и PDW c тенденцией к агрегации тромбоцитов, а последнее связано с увеличенным риском по отношению к сердечно-сосудистым заболеваниям и общей смертности. Известны случаи тромбоза у молодых спортсменов – силовиков, принимающих андрогенные стероиды, что приводит к сниженной концентрацией связывающего половые гормоны глобулина (SHGB), а также со снижением циркулирующей концентрации эндогенного тестостерона.
Эритроциты
Анаболические стероиды стимулируют продукцию эритроцитов за счет увеличения стимулирующего EPO фактора. Врачи рекомендуют тестостерон для мужчин с симптоматическим дефицитом андрогенов и низким уровнем сывороточного тестостерона. Терапия тестостероном может вызвать вторичный эритроцитоз.
Увеличение HCT , HB на 7-10% соответственно при введении тестостерона повышает EPO и снижает уровень ферритина и гепсидина через 1 и 3 месяца после терапии этим гормоном. Через 6 месяцев уровни EPO и гепсидина возвращаются к исходному уровню, несмотря на продолжающееся введение тестостерона, но уровни EPO остаются неподавленными, даже несмотря на повышенный уровень HB и HCT.
В соответствии с повышенной утилизацией железа уровни растворимых рецепторов трансферрина (sTR) и соотношение sTR/log ферритина повышаются у мужчин, получавших тестостерон. Гормональные и гематологические реакции здесь сходны с анемией. У большинства пациентов с анемией, получавших лечение тестостероном, уровень гемоглобина входит в референсные значения ( Bachman E., et.al., 2013).
В работе M. Alen (1985) гематологические эффеты и показатели печени анализировались после введения анаболического стероида /тестостерона у силовых атлетов в течение 26 недель тренировок. Стероиды повышали уровень HCT почти на 10%, также повышалось и RBC при неизменном значении MCV и HB и снижении MCHC и ESR. Несмотря на то , что такие показатели функциональной активности печени, как значения сывороточной ALT , щелочной фосфатазы и GGT не выходили за пределы референсных значений, они все же были выше в группе атлетов , получавших тестостерон. Средние значения AST превышали нормальный диапазон, что авторы расценили, как результат изменения в мышцах , а не в печени из-за тяжелых тренировок. Таким образом, стимуляция эритропоэза здесь была налицо , а функция печени слегка изменилась из-за длительного введения высоких доз тестостерона / анаболического стероида.
Исследования in vitro и на животных показали роль андрогенов в увеличении массы эритроида, синтезе EPO и биодоступности железа. В культурах костного мозга андрогены стимулируют кроветворение, а также улучшают образование эритроидной и миелоидной колоний в полутвердых культурах. Однако миелостимулирующее действие андрогенов, по-видимому, направлено на более зрелые предшественники эритроида, а не на гематопоэтические стволовые клетки или незрелые клетки-предшественники. В культурах клеток человека тестостерон играет непосредственную роль в активности эритробластов костного мозга и выживании предшественников эритроцитов, связываясь с ядерным рецептором андрогена (AR).
Таким образом, большая часть эритропоэтической активности тестостерона, по-видимому, опосредована стимуляцией секреции EPO и модуляцией чувствительности клеток-предшественников эритроида к EPO, что в целом приводит к увеличению продукции эритроцитов.
Эритроцитоз - это предсказуемый, но все еще недооцененный эффект тестостерона. Подход к диагностике эритроцитоза включает исключение первичного заболевания костного мозга (например, истинная полицитемии или другого миелопролиферативного новообразования) от возможных вторичных причин. Первичный эритроцитоз характеризуется низким уровнем EPO в сыворотке, вторичные причины - нормальный или высокий EPO.
Вторичные эритроцитозы далее подразделяются на врожденные и приобретенные. Врожденные причины включают мутации зародышевой линии, приводящие к гемоглобинопатиям с высоким сродством к кислороду, измененным путям внутриклеточного обмена кислорода или усиленной передаче сигналов рецептора эритропоэтина. Однако, чаще всего эритроцитоз приобретается. Стимуляция эритропоэтином может быть физиологически приемлемой в условиях хронических гипоксических состояний, таких как заболевание легких, интенсивное курение, внутрисердечное шунтирование, синдромы гиповентиляции и локальная почечная гипоксия (например, при стенозе почечной артерии). Препараты для стимуляции эритропоэтина, включая дарбопоэтин, тиазидные диуретики или терапию андрогенами (т. е. тестостерон или анаболические стероиды), также являются распространенными причинами эритропоэза.
Эритроцитоз может привести к появлению симптомов "повышенной вязкости крови", включая боль в груди и животе, слабость, усталость, головную боль, нарушение зрения и парестезии. Тромбоз также является важным следствием эритроцитоза. Braekkan S. et.al. ( 2010) обнаружил связь между более высоким гематокритом и риском сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. В дополнение к артериальному тромбозу, связь между повышенным гематокритом и венозной тромбоэмболией была выявлена среди пациентов с первичной и вторичной полицитемией, и даже у пациентов с повышенным исходным гематокритом, которые не соответствуют критериям для классического определения эритроцитоза. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предупредило о риске венозной тромбоэмболии, сердечного приступа и инсульта у пациентов, использующих препараты тестостерона.
Эритроцитоз клинически диагностируется, когда уровень HB превышает 18,5 г/дл, а уровень HCT превышает 52%. Когда уровень HCT поднимается выше 52%, объем эритроцитов в крови увеличивается, что приводит к увеличению вязкости крови, уменьшению венозного возврата и увеличению адгезивности тромбоцитов. Эти состояния крови могут привести к образованию тромбов, инсульту, риску сердечно-сосудистых заболеваний и ишемии.
Эстрадиол, ароматизированная форма тестостерона, ответственен за увеличение пролиферации и выживания гемопоэтических стволовых клеток. Кроме того, тестостерон увеличивает эритропоэз за счет увеличения доступности железа вследствие снижения уровня гепсидина - гормона, ответственного за секвестрацию железа.
Американское исследование, в котором оценивалось влияние дифференцированных доз тестостерона на эритропоэз, показало, что процент гематокрита начал увеличиваться в течение одного месяца после начала лечения и продолжал увеличиваться через три месяца линейно-зависимым от дозы образом. Исследование также показало, что увеличение гематокрита было увеличено у мужчин старшего возраста (60–75 лет) по сравнению с молодыми мужчинами (19–35 лет). Например, 42% мужчин в младшей группе, которые принимали дозу 125 мг, достигли пикового процента HCT через 12 недель по сравнению с 75% в старшей группе. Американское руководство по терапии тестостероном рекомендует не использовать тестостерон у пациентов с гематокритом выше 50% или необработанным обструктивным апноэ во сне, тогда как европейское руководство по мужскому гипогонадизму предполагает, что терапия тестостероном противопоказана при гематокрите более 54%. Кроме того, начало терапии тестостероном должно быть ограничено теми пациентами, которые демонстрируют как клинические, так и биохимические доказательства дефицита андрогенов, чтобы избежать осложнений, вызванных ненужным воздействием лекарств
Базовое исследование гематокрита должно быть исследовано до начала терапии тестостероном, а серийные значения следует проводить через 3, 6 и 12 месяцев после начала лечения. У пациентов, у которых значение HCT превышает 54%, тестостерон следует прекратить и рассмотреть вопрос о флеботомии. Для пациентов, которым требуется постоянное лечение тестостероном, трансдермальные препараты (с соответствующим контролем) могут быть разумной альтернативой парентеральным препаратам, которые связаны с более высоким процентом гематокрита.
Лейкоциты
Более высокие уровни связывающего половые гормоны глобулина (SHBG) и тестостерона (ТТ) связаны с более низким WBC и гранулоцитов у мужчин среднего и пожилого возраста. После поправки на возраст, индекс массы тела, курение, физическую активность и статус диабета общее количество лейкоцитов уменьшилось на 0,163 под влиянием ТТ. Эти данные подтверждают связь между гормональным статусом и вялотекущим воспалением. Связи между свободным тестостероном (FT) и общим и дифференциальным количеством лейкоцитов обнаружено не было (Brand Y., et.al., 2012).
Сегодня известно, что ТТ проявляет противовоспалительные свойства, ингибируя про-воспалительный ядерный фактор транскрипции каппа B (NF κ B) и экспрессию медиатора воспаления IL-6.
Нейтрофилы
Антиоксидантные свойства тестостерона проявляются в нейтрофилах, что подтверждается снижением выработки супероксид-анионов и перекисным окислением липидов, а также увеличением выработки оксида азота, активностью глутатион-редуктазы и содержанием тиоловых групп. Следовательно, уровни тестостерона в плазме являются важными регуляторами функции нейтрофилов и воспалительной реакции. Замечено, что тестостерон подавляет как антимикробную активность, так и выработку про-воспалительных цитокинов нейтрофилами человека, одновременно стимулируя выработку противовоспалительного цитокина IL-10. Интересно, что нет никаких сообщений о повышенном количестве миелоидных клеток у спортсменов, принимающих анаболические андрогенные стероиды ( AAS) в качестве лекарств, повышающих физическую активность, хотя увеличение выработки провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNFα) и усиление реакции окислительного стресса в РВМС от пользователей AAS известны .
Эозинофилы
N. Hamano et.al. (1998) исследовали влияние половых гормонов на функции эозимнофилов. Авторы показали, что обработка эозинофилов бета – эстрадиолом усилила процесс адгезии эозинофилов к микрососудистым эндотелиальным клеткам слизистых оболочек, однако, эозинофилы, стимулированные комбинацией бета – эстрадиола и прогестерона , показали дегрануляцию. Тестостерон уменьшал адгезию и жизнеспособность эозинофилов. Результаты этого исследования частично объясняет обострении астым и некоторых форм ринита во время беременности.
Моноциты
Макрофаги и моноциты, подвергшиеся воздействию тестостерона, снижают выработку провоспалительных цитокинов и повышают синтез IL-10. Количество моноцитов на фоне введения тестостерона увеличивается
Лимфоциты
Количество лимфоцитов под влиянием тестостерона уменьшается перед пубертатном возрастом. Однако, оно увеличивается у мужчин, особенно, Т – лимфоцитов во взрослом возрасте.
Тромбоциты
Исследования показывают, что уровень циркулирующего андрогена влияет на активацию и реактивность тромбоцитов крови - одного из основных компонентов системы гемостаза, непосредственно участвующего в атеросклерозе. Концентрации ТТ и его восстановленной формы, дигидротестостерона, отрицательно связаны с активацией и реактивностью тромбоцитов.
Тромбоциты крови демонстрируют потенциальную чувствительность к ТТ, что означает, что последний может модулировать сердечно -сосудистый риск через влияние на тромбоциты. Предполагается, что тестостерон повышает реактивность тромбоцитов за счет повышенной экспрессии арахидонатных рецепторов на тромбоцитах крови. Однако было также отмечено, что ТТ косвенно снижает активацию тромбоцитов из-за антиагрегантного действия оксида азота (NO), выделяемого Т-стимулированным эндотелием.
Отсутствие клеточного ядра в тромбоцитах крови не исключает возможности прямого действия стероидов на тромбоциты, которые способны реагировать на ТТ и дегидротестостерон через рецептор-зависимый или независимый путь, несвязанный с геномом.
Тромбоциты крови демонстрируют довольно быстрые ответы на стероидные раздражители, ранее наблюдавшиеся после инкубаций продолжительностью до нескольких минут и эти результаты позволяют предположить, что наблюдаемые реакции, скорее всего, не зависят от генома. Однако, по некоторым данным тестостерон может не влиять на PLT у мужчин.
Замечено, что концентрация андрогенов отрицательно коррелирует с различными показателями морфологии тромбоцитов: более высокие уровни андрогенов соответствуют более низким значениям MPV, PCT, PDW и P-LCR. Поскольку женщины обладают более низким уровнем андрогенов, они также демонстрируют более низкие уровни гормональных факторов, которые способствуют снижению уровней MPV, PCT, PDW и P-LCR. Соответственно, они имеют более высокие значения индексов тромбоцитов по сравнению с мужчинами. Хорошо известно, что такие переменные, как количество тромбоцитов, объем тромбоцитов и количество крупных тромбоцитов, отражают скорость тромбопоэза: предполагается, что более быстрое производство новых тромбоцитов связано с более высоким количеством тромбоцитов, более высоким MPV и более высокими значениями P-LCR в крови. Несомненно, что более высокие значения показателей морфологии тромбоцитов, особенно MPV и PDW, предсказывают и более высокую реактивность тромбоцитов.
Влияние тестостерона на показатели CBC
RBC, HB, HCT >; < MCHC, ESR (синтез EPO, доступность Fe)
< WBC, N, Е; M > ; < L ( перед пубертатным периодом ) , L > ( у взрослых )
PLT > ; < MPV, PCT , PDW , P-LCR (агрегация тромбоцитов)
Заместительная терапия тестостероном
Исследования показали противоречивые результаты относительно связи между заместительной терапии тестостероном и повышенным риском развития диабета, ожирения и метаболического синдрома. Напротив, адекватная заместительная терапия, по-видимому, улучшает сексуальную и физическую функцию, увеличивает плотность костной ткани и, что наиболее важно, не влияет на риск развития рака предстательной железы. Кроме того, различные исследования показали, как низкий уровень эндогенного тестостерона может быть связан со снижением когнитивных способностей и как заместительная терапия тестостероном может помочь избежать когнитивной дисфункции, связанной с гипогонадизмом. С другой стороны, заместительная терапия тестостероном связана с раком предстательной железы, полицитемией и обструктивным апноэ во сне, а ее долгосрочные эффекты неизвестны.
Злоупотребление андрогенно - анаболическими стероидами
В настоящее время во многих обществах и сообществах по всему миру возросло использование препаратов, улучшающих работоспособность (PED), которые обычно используются для улучшения мышечного развития и физической подготовки, а также улучшения внешнего вида у мужчин молодого и среднего возраста. Эти POED в основном содержат андрогены, известные как андрогенные анаболические стероиды (ААS), которые оказывают негативное влияние на гипоталамо-гипофизарную ось (HPA), приводя к ухудшению функции яичек, что приводит к уникальному состоянию, известному как гипогонадизм, вызванный анаболическими стероидами (АSIH). В конце концов, это состояние оказывает негативное влияние на сексуальное здоровье и фертильность; поэтому злоупотребление этими препаратами стало проблемой общественного здравоохранения. Отмена ААS приводит к таким сексуальным расстройствам, как эректильная дисфункция, потеря влечения, нарушение эякуляции, гинекомастия, наряду со значительными аномалиями спермы, такими как олигоспермия и азооспермия, которые могут проявлять значительное снижение фертильности. Прекращение использования ААS может привести к спонтанному восстановлению связанных с ним негативных эффектов; однако это может занять от нескольких месяцев до нескольких лет, и у некоторых пациентов последствия могут оставаться постоянными.
Важным открытием является то, что половина респондентов в одном исследовании отметили зависимость своих пациентов от использования ААS, что считается еще одним серьезным негативным воздействием и проблемой сообщества и было замечено в других исследованиях, таких как исследование Kanayama G (2009) , которое оценило его заболеваемость как 30% в их когортах. Кроме того, Horwitz et al. (2019) пришли к выводу, что пользователи ААS имеют повышенный риск смерти и значительно больше госпитализаций, чем их сверстники, не применяющие ААS.
Тестостерон и расстройства аутистического спектра
Наследуемость расстройств аутистического спектра высока, как и количество генов, связанных с аутизмом . Нарушение траектории развития может быть вызвано сочетанием генетических и эпигенетических факторов. Взаимодействия ген-среда трудно изучать, но они, вероятно, влияют на нейрогенез, апоптоз нейронов, а также на синаптогенез и синаптическое сокращение, что приводит к нарушению связности и функции нейронов. Была разработана модель с двумя ударами, включающая пренатальное или раннее постнатальное нейровоспаление и мужской пол — их взаимодействие может привести к аутистическому поведению или увеличить его риск. Модель с тремя ударами включает, кроме того, генетические факторы — причинные мутации или связанные с ними вариации числа копий и/или полиморфизмы отдельных нуклеотидов. Помимо расстройств аутистического спектра , эта модель была обобщена для связанных с ним нарушений развития нервной системы, таких как шизофрения или синдром дефицита внимания/гиперактивности. Однако возможно, что хиты-причины взаимосвязаны. Было показано, что по крайней мере в некоторые периоды развития воспаление в мозжечке индуцирует экспрессию и активность ароматазы и, таким образом, увеличивает локальный синтез эстрадиола .
Было высказано предположение, что аутизм может быть результатом нарушения гормонального баланса во время внутриутробного развития. Учитывая гендерные различия в когнитивном профиле в нормальной популяции, типичный мужской когнитивный профиль описывается как менее эмоциональный и более систематический. С другой стороны, женщины более эмоциональны и менее систематичны, предполагается, что когнитивный профиль пациентов с аутизмом более систематичен и менее эмпатичен, чем у мужчин из нормальной популяции. Таким образом, логично предположить, что тестостерон как мужской половой гормон, организующий структуру мозга, играет роль в патогенезе расстройств аутистического спектра и отвечает за экстремальные характеристики мужского мозга при аутизме.
У детей с аутизом выше не только пренатальный, но и постнатальный уровень тестостерона. Подтверждены более высокие концентрации тестостерона у мальчиков препубертатного возраста с аутизмом по сравнению с их сверстниками из общей здоровой популяции. У мальчиков с аутизмом была описана положительная корреляция между взрывной агрессией и андрогенной активностью. Помимо андрогенового рецептора, к факторам, определяющим межиндивидуальную вариабельность андрогензависимых андрогенов, по-видимому, относится генетическая изменчивость основных стероидпревращающих ферментов – ароматазы, превращающей тестостерон в эстрадиол и 5-альфа-редуктазу, превращающей тестостерон в более сильнодействующий андроген дигидротестостерон. функции и нарушения работы головного мозга.
Принимая во внимание роль половых стероидов и нейроэндокринных процессов во влиянии на мозг и развитие поведения, основное внимание в предыдущих исследованиях было уделено раннему влиянию андрогенных гормонов (например, тестостерона) на аутизм. Особенно важным для этого исследования тестостерона при расстройств аутистического спектра является диагностическая предвзятость в отношении состояния развития нервной системы, с недавно оцененным соотношением мужчин и женщин 3: 1. У детей в возрасте 6–10 лет аутистические черты, о которых сообщали родители, положительно коррелировали с ранее измеренным уровнем тестостерона плода. исследования, изучающие различия в постнатальных (активационных) андрогенных эффектах у людей с РАС по сравнению с контрольной группой TD, дали более вариабельные результаты. В пользу гипотезы о повышенном уровне тестостерона в выборке подростков препубертатного возраста (возраст 3–4 и 7–9 лет) исследователи продемонстрировали повышенные уровни гормонов надпочечников дегидроэпиандростерона (DEHA) и андростерона у мужчин и женщин с аутизмом по сравнению с контрольной группой TD того же возраста. Кроме того, сообщалось об ассоциации между тестостероном в плазме и проблемным поведением у мужчин препубертатного возраста (3–15 лет) с аутизмом.
Добавить комментарий