Распространность депрессии у женщин
Женщины во всем мире в два-три раза чаще страдают депрессией в течение жизни, чем мужчины. У женщин риск депрессивных симптомов особенно высок в репродуктивном возрасте между менархе и менопаузой. Действительно, по оценкам специалистов , 13–19% женщин репродуктивного возраста каждый месяц испытывают клинически значимые предменструальные расстройства настроения. 25% испытывают женщин выраженные аффективные симптомы во время или после беременности , и примерно 45–68% женщин испытывают клинически значимые аффективные симптомы во время менопаузального перехода. Хотя каждое расстройство уникально, также считается, что повышенная чувствительность к колебаниям уровня репродуктивных стероидных гормонов представляет собой лежащий в основе этиопатогенетический процесс, общий для всех трех репродуктивных фаз. По этой причине этот кластер аффективных расстройств, возникающих в контексте репродуктивных переходов, в академических кругах часто называют «репродуктивными аффективными расстройствами» (RMD).
Репродуктивные расстройства настроения
Термин «репродуктивные расстройства настроения» относится к депрессивным расстройствам, вызванным гормональными колебаниями во время репродуктивных переходов, включая перименархальную фазу, предменструальную фазу, беременность, перипартальный период и перименопаузальный переход.
Нейроэндокринные факторы депрессии у женщин
Половая дифференциация распространенности расстройств настроения начинается с полового созревания. До подросткового возраста частота депрессии у девочек и мальчиков одинакова или даже немного выше у мальчиков. До подросткового возраста частота депрессии у девочек и мальчиков одинакова или даже немного выше у девочек подростков.
Репродуктивные стероидные гормоны, включая эстрогены, прогестерон и андрогены, регулируются гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью (HPG). Вкратце, в качестве начальной части оси HPG гипоталамус высвобождает гонадотропин-рилизинг-гормон (GnRH), который стимулирует переднюю долю гипофиза к выработке и секреции гонадотропин-лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). Лютеинизирующий гормон проникает в кровоток и стимулирует высвобождение репродуктивных стероидных гормонов из половых желез, после чего возникает петля отрицательной обратной связи. Ось HPG регулирует не только репродуктивную функцию, но и другие физиологические функции, а также влияет на эмоции и когнитивную сферу.
Заметное усиление симптомов настроения во время репродуктивного перехода предполагает, что общие механизмы, основанные на репродуктивных стероидных гормонах, влияют на симптомы настроения у женщин. Роль репродуктивных стероидных гормонов в регуляции перехода в дисфункциональные аффективные состояния у восприимчивой группы женщин была хорошо установлена исследованиями, показывающими аномальные симптоматические реакции на экспериментальные манипуляции со стероидными гормонами у женщин с PMDD , послеродовой депрессией, и перименопаузальная депрессия , однако источник этой восприимчивости остается неизвестным.
После почти двух десятилетий исследований, посвященных выяснению этиологии RMDs, получены убедительные доказательства того, что эти расстройства не характеризуются абсолютными уровнями репродуктивных стероидных гормонов, но вместо этого являются результатом повышенной чувствительности к изменениям репродуктивных стероидных гормонов. Таким образом, исследования RMD все больше и больше смещаются в сторону понимания аффективных реакций на изменения уровня репродуктивных стероидных гормонов и основных нейроэндокринологических и генетических механизмов, лежащих в основе этих реакций . Кроме того, было показано, что соотношение между репродуктивными стероидными гормонами эстрогеном (Е2) и прогестероном (Р4) имеет решающее значение в развитии психических расстройств.
Психосоциальный стресс положительно связан с развитием и тяжестью нарушений настроения на всех этапах репродуктивного перехода. В соответствии с этим, существуют последовательные исследования, показывающие нарушение регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) при депрессивных расстройствах. Эффекторные гормоны оси HPA (наиболее заметно кортизол) действуют на глюкокортикоидные и минералокортикоидные рецепторы в центральной нервной системе и обеспечивают отрицательную обратную связь для дальнейшего регулирования активации оси HPA . В целом было обнаружено, что гипервозбудимая ось HPA (например, в результате значительного стресса или травмы в раннем возрасте) является общей чертой депрессии .
Гамма - аминомаслянная кислота и нейроактивные стероиды
Система γ-аминомасляной кислоты (GABA) играет критическую роль в ингибировании оси HPA на уровне паравентрикулярного ядра (PVN) гипоталамуса, при этом GABA является доминирующим тормозным нейротрансмиттером. Нейроактивные стероиды (NAS) представляют собой метаболиты холестерина или предшественников стероидов, которые представляют собой мощные и быстрые аллостерические модуляторы рецептора GABAR A R. Среди них особый интерес в этом контексте представляет нейроактивный метаболит P4 - нейростероид 3α-OH-5αβ-прегнан-20-он или аллопрегнанолон (ALLO). АLLО действует как положительный аллостерический модулятор GABAR А.R-рецептор с мощным анксиолитическим и транквилизирующим действием. Исследования на животных демонстрируют эффект ALLO, подавляющий гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось: введение ALLO крысам ослабляло вызванное стрессом высвобождение адренокортикотропного гормона (АCТH) и кортизола; ALLO также ослабляет стимулированное высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и предотвращает экспрессию гена CRH в гипоталамусе у адреналэктомированных грызунов.
Во время эмбрионального и младенческого периода наблюдались важные изменения в экспрессии генов, связанные с внутриклеточной концентрацией хлоридов, приводящие к изменению GABAергического тонуса. Изменения в экспрессии генов, влияющие на эти механизмы, по-видимому, происходят у некоторых женщин, но не у всех, и можно утверждать, что это может влиять на риск развития RMDs у женщин. На раннем этапе развития GABA является деполяризующей и в основном возбуждающей из-за высокого [Cl- ] . Здесь он играет ключевую роль, регулируя ряд процессов, включая миграцию, морфологическое созревание и дифференцировку нейронов. GABA опосредует Cl(-)зависимые тормозные постсинаптические потенциалы, и изменения в этих механизмах, например, из-за эпигенетических изменений, вызванных чрезмерным стрессом связаны с потенциальным участием GABA в патогенезе нарушений при RMD.
Помимо таких изменений в GABA-активируемых CL-каналах, другим аспектом, имеющим отношение к лучшему пониманию потенциального механизма, повышающего чувствительность некоторых женщин к RMD, является то, что определенные стволовые клетки продолжают быть возбуждающими во взрослом возрасте. В отношении этого аспекта стволовых клеток можно сказать, что когнитивные функции у взрослых модулируются нейрогенезом гиппокампа, который у взрослых людей происходит исключительно на уровне зубчатой извилины. Единственным продуктом нейрогенеза гиппокампа являются клетки-зерна как основные возбуждающие нейроны зубчатой извилины. Они обеспечивают возбуждающий вход пирамидным клеткам СА3. Клетки-предшественники, из которых происходит взрослый нейрогенез, получают синаптический вход от различных других областей мозга, включая дофаминергические волокна из вентральной области покрышки, серотонинергические проекции от ядер шва, ацетилхолинергический вход из перегородки и GABA -ергические связи от локальных интернейронов.
Утверждалось, что генетические или эпигенетические модификации рецептора GABAR A R могут способствовать повышению чувствительности женщины к ALLO и, в свою очередь, риску возникновения у нее нарушений настроения в ответ на колебания репродуктивных стероидных гормонов. Например, считается, что стресс в детстве или в период полового созревания изменяет экспрессию рецептора αR 4 Rβδ GABAR A R и пластичность настроения и когнитивных функций перед лицом стресса. Эта конкретная комбинация субъединиц рецептора чувствительна к ALLO. Кроме того, утверждается, что на биосинтез ALLO влияет чрезмерный стресс, который, в свою очередь, ставит под угрозу когнитивное и аффективное функционирование. Исследователи полагают, что индуцированное стрессом подавление биосинтеза ALLO и изменения в рецепторе GABAR A связаны с такими расстройствами, как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и депрессия. С другой стороны, было обнаружено, что более низкие уровни ALLO в сыворотке связаны с более высоким серотонинергическим связыванием в префронтальной коре, регулирующим высшие когнитивные функции и нисходящую регуляцию эмоций, в то время как более высокие уровни ALLO были связаны с более низкой бдительностью. Этим можно объяснить более хорошее самочувствие в фолликулярную фазу менструального цикла. Кроме того, чувствительность (и, как следствие, аффективная уязвимость) может быть связана с эпигенетическими изменениями в генах, определяющих серотонинергическую функцию.
Взаимодействия между осями HPA и HPG
Связь между активацией оси HPA и подавлением оси HPG уже давно установлена посредством подавления передачи сигналов GnRH к гипофизу и соответствующего снижения активности FSH и LH, подавляющих активность гонад. У депрессивных женщин (как и у мужчин) активность оси HPA обратно пропорциональна активности оси HPG . На основании этого была предложена двунаправленная связь между переживанием стресса и активацией оси HPG: изменчивость половых стероидов была связана с уязвимостью к стрессу и перименструальным психическим риском, нарушением аффективной адаптации во время родов и перименопаузальными симптомами депрессии. На уровне центральной нервной системы мы рассматриваем GABAергические механизмы в качестве посредников между осями HPA и HPG, чтобы понять возникновение RMD. Гипотеза GABAергического дефицита большой депрессии утверждает, что дефекты GABAергического торможения нейронов могут способствовать этиологии депрессивных симптомов и что будущие методы терапии депрессии могут быть улучшены путем сосредоточения внимания на восстановлении GABAергической нейротрансмиссии.
Как оси HPA, так и оси HPG регулируются GABAергической передачей на уровне нейронов CRH и гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Более высокая чувствительность к нейростероидам была обнаружена в RR GABAR A , включающих субъединицу δ. Таким образом, было высказано предположение, что стрессовые нейростероиды в рецепторах GABAR A R, содержащие δ-субъединицы, регулируют взаимодействие между HPA и HPG.
Добавить комментарий