Результаты исследований показывают, что кокаин, а также героин, влияют на несколько тирозинкиназ, находящихся в нейронах и в других клетках мозга , например , таких как микроглия , тучные клетки и астроциты. Лекарственная активация тучных клеток стимулирует воспалительные процессы в головном мозге, опосредованные глиальными клетками, которые они активируют, и облегчает высвобождение гистамина, напрямую влияющего на систему дофамина. Таким образом, инициируя активацию и дегрануляцию тучных клеток, зависимых от c-kit тирозинкиназы и Fyn ( последний также участвует в NMDA-зависимой синаптической пластичности), кокаин и героин могут косвенно влиять на те нейронные механизмы, которые опосредуют их усиливающие зависимость свойства. Fyn участвует в индуцированном кокаином изменении NMDA-глутаматергической передачи в вентральной тегментальной области или дорсальном гиппокампе, механизме, который лежит в основе сенсибилизации к психомоторным свойствам кокаина.
Воздействие алкоголя, кокаина и героина вызывает активацию астроцитов и микроглии (Miguel-Hidalgo, 2009 ), особенно в полосатом теле, где астроциты через их регуляцию гомеостаза глутамата начинают играть ключевую роль в склонности к восстановлению ответа на кокаин и героин и обусловливают компульсивный рецидив после эскалации потребления кокаина. Недавно было показано, что участие астроцитов в опосредовании усиливающего эффекта кокаина находится под контролем воспалительных процессов.
Первичный механизм, перекрывающий периферическое и центральное воспаление, основывается на зависимой от тирозинкиназы активации c-kit периферических тучных клеток (Dubreuil et al., 2009) и их последующей дегрануляции в головном мозге. В головном мозге имеются "резидентные" тучные клетки, которые обеспечивают до 50% гистамина головного мозга, активацию глиальных клеток (Skaper et al., 2014 ) и связанное с ними воспаление (neuroinflammation) зависит от тучных клеток на периферии. После активации тучные клетки с периферии обладают способностью пересекать гематоэнцефалический барьер (Nautiyal et al., 2008 ), проницаемость которого они контролируют и быстро вторгаются в мозг, где после дегрануляции они влияют на дофамин, серотонин и CRF наряду с цитокинами и гистамином. Таким образом, путем запуска c-kit и Fyn-зависимой активации и дегрануляции тучных клеток кокаин и героин влияют на проницаемость гемато-энцефалического барьерпа и облегчают высвобождение гистамина. Это дегрануляционное индуцированное высвобождение гистамина может активировать астроциты путем рекрутирования cAMP-зависимой сигнализации и независимо влиять на гистаминергический контроль функции мезолимбической системы дофамина, тем самым напрямую взаимодействуя с усиливающими или стимулирующими свойствами аддиктивных средств.
Представялет интерес препарат маситиниб - новый ингибитор тирозинкиназы с высокой селективностью для c-Kit, Fyn и Lyn,
Добавить комментарий