Значение фармакогенетики в психиатрии

Терминология  

Что понимается под термином фармакогенетика?  

"Фармакогенетика" - это раздел науки, изучающий влияние генетических факторов на метаболизм, реакцию (ответ), побочные эффекты лекарства и комбинацию препаратов. Термин «фармакогенетика» был предложен Фридрихом Фогелем в 1959 году, для описания вариантов использования генетического фактора для предсказания индивидуального ответа на введение препарата в плане его эффективности (ответа) и побочных эффектов ( Vogel F., 1959)

Что понимается в генетике под термином "полиморфизмы"?

Фармакогенетика фокусирует свое внимание на вариациях внутри генома человека, который состоит из 30 000 генов , каждый из которых представляет последовательность сотен и тысяч нуклеотидов ( блоков деоксирибонуклеиновой кислоты или ДНК ). Каждый человек наследует две копии большинства генов , от каждого из родителей. Хотя , две "индивидуальные" ДНК на более чем 99% людей идентичны, число нуклеотидов очень значительно и приблизительно составляет 3 биллиона , которые образуют миллионы вариант последовательностей  в популяции людей. Варианты , обнаруживаемые у более чем 1% популяции называются полиморфизмом (Kruglyak and Nickerson, 2001). 

Какие мутации встречаются чаще всего?

Наиболее часто встречающийся тип мутаций - замена одного нуклеотида (SNP, читается , как  “snip”), другие общие типы - делеция , инсерция и тандемные повторы.

Что понимается под термином фармакогеномика? 

Фармакологическая геномика (PGx) — наука, изучающая то, как генетический состав человека влияет на его реакцию на лекарства. 

Чем фармакогеномика отличается от фармакогенетики? 

   "Фармакогеномика" (PGx) - ключевой компонент персонализированной терапии, который ставит пациента и его геном на первое место в поисках оптимального лекарства и его дозы. 

Значение фармакологической генетики для персонализированной медицины

Какая связь между фармакологичекой генетикой и персонализированной медициной?

Современная концепция персонализированной медицины заключается в том, что при появлении первых симптомов заболевания врачу необходимо правильно определить не только эффективный препарат , но и точно установить эффективную дозу его приема у конкретного пациента ( Hamburg M., Collins F., 2010).  Качество и интенсивность терапевтического ответа на психотропные препараты  зависит не только от выраженности симптомов психического расстройства, особенностей питания больного, взаимодействиями с другими ( например, конкурентными препаратами), но также от наследственных особенностей метаболизма и действия препаратов на точно ( строго) определенную  врачом терапевтическую мишень. Фармакогенетика стремится определить  реакцию пациентов на лекарства и уменьшить побочные эффекты путем персонализацированного назначения препаратов  с использованием генетической информации.  В итоге,  фармакогенетического исследования должен быть составлен план персонализированной терапии для конкретного пациента. 

Распространенность фармако-генетических исследований в психиатрии

Какой процент пациентов в США и Великобритании перед началом лечения психических расстройств имеют возможность  сделать фармакологическое генетическое исследование?  

Сегодня более 60% пациентов, обращающихся за первичной медико-санитарной помощью как в Великобритании, так и в США, получают лекарства, соответствующие рекомендациям PGx (Kimpton J., et.al., 2019). Исследование в Нидерландах проведенное, показало, что 1 из 19 новых рецептов в учреждениях первичной медико-санитарной помощи потребует корректировки дозы или смены лекарственной терапии. (Bank P., et.al., 2019). Правда, в некоторых странах единственным обязательным генетическим тестированием в настоящее время является HLA-B*15:02 перед началом приёма карбамазепина из-за его тесной связи с тяжёлыми кожными побочными реакциями, такими как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (HSA. et.al., 2014). 

Какая динамика использования фармакологической генетики в психиатрии?

По одной из оценок, с 2012 г. число пациентов, прошедших фармакогенетическое тестирование, удвоилось, и к 2015 г. это число снова удвоилось. 80% респондентов одного из опросов считают, что генетическое тестирование станет общепринятым стандартом назначения  психотропных  препаратов, а 76% респондентов сообщили об удовлетворительном или более чем удовлетворительном понимании представленного фармакогенетического отчета. 

Почему психиатры мужчины чаще чем врачи женщины назначают своим пациентам фармакогенетическое исследование? 

Значительно больше врачей-мужчин считают, что лучше понимают фармакогенетический отчет по сравнению с врачами-женщинами, что , на мой взгляд, сомнительно.  

Эффективность фармакологической генетики

Какой процент побочных эффектов препаратов можно исключить с помощью предварительной фармакогеномики? 

Один из подходов, а именно упреждающее тестирование PGx с использованием мультигенных панелей, продемонстрировал клинические преимущества в нескольких исследованиях. За рубежом более 90% генотипированных пациентов имели по крайней мере один вариант PGx, дающий возможность действовать, а упреждающее PGx снизило  нежелательные лекарственные реакции на 30% (Swen JJ, van der Wouden CH., 2023).

Краткая история фармакологической генетики 

Какие врачи и генетики внесли особый вклад в область фармакогенетики? 

 Фармкология и генетика  когда-то считалось отдельными специальностями генетики, сегодня теперь признано отдельной областью исследований и практики - фармакологической генетикой  и имеет свою уникальную историю происхождения. Значение унаследованных генетических признаков в плане влияния на клинический ответ при лечении ксенобиотиков наблюдалась задолго до начала использования в психиатрии фармакогенетики. Предполагалось, что фармакогенетика может разгадать «тайны» того, почему разные люди показывают разные реакции на одно и то же лекарство, а также определить новые мишени для лекарств. Концептуальная основа фармакогенетики была разработана учеными-первопроходцами Арно Мотулски и Фридрихом Фогелем (оба — генетики человека), а также Вернером Калоу (клинический фармаколог), что привело к созданию современной фармакогенетики. В нашей клинике при составлении своей фармакогенетической панели мы использовали работы Мражека. 

Задачи фармакогенетического исследования 

На какие вопросы отвечает фармакогенетическое исследование? 

  За последнее десятилетие фармакогенетические исследования стали больше востребованы в клинической практике. Кроме того, ряд генетических исследований стали общими, как для биологической психиатрии , так и для фармакогенетики ( гены рецепторов, ферментов и транспортеров). Следует иметь ввиду, что предварительное фармакогенетическое тестирование , в конечном, счете , заметно уменьшает  стоимость лечения, поскольку подбор препаратов и их доз а данном случае идет не эмпирическим способом проб и ошибок.  Итак, фармакогенетическое исследование позволяет  1)  выбрать мишени терапии ( при наличии исследованных мутаций, на основании оценки "биохимических путей" ) для таргетированного лечения  , понять с помощью фармакогенетики : 2) на какой препарат будет тот или иной ответ- реакция ( наиболее эффективный препарат 3) определить как правильно сочетать препаратымежду собой и 4) какие ожидать риски возникновения побочных эффектов, 5) какими препаратами лучше корректировать эти побочные эффекты; 6) как предсказать эффект средней дозы препарата. 

Отношение пациентов и психиатров к фармакогенетике 

Организаторы здравоохранения

Зачем нужна фармакологическая генетика организаторам здравоохранения? 

Тестирование PGx позволяет снизить расходы на здравоохранение. Оптимизируя назначение лекарств и снижая побочные реакции (ПР), тестирование PGx может минимизировать ненужные госпитализации и расходы, связанные с неэффективным лечением. Например, нежелательные реакции можно предсказать и потенциально предотвратить с помощью превентивного генетического тестирования, что позволило бы сэкономить около 7000 долларов США на одну госпитализацию (Chan S., et.al., 2019).  

Пациенты 

Почему пациенты чаще, чем психиатры интересуются генетическим тестированием? 

Генетическое тестирование стало рутинной клинической помощью в детской и подростковой психиатрии. В развитых странах мира наиболее заказываемым психиатрами генетическим тестом является фармакогентический (32,2%), за которым следует хромосомный микроматричный анализ (23,0%). 73,4% сообщили, что фармакогенетика немного полезна, особенно в психиатрии. Генетическое тестирование в настоящее время является частью стандарта медицинской помощи при оценке детей и взрослых на предмет некоторых нейропсихиатрических состояний, включая расстройства аутистического спектра, интеллектуальные расстройства и расстройства развития. Например, обнаружение врожденных нарушений метаболизма (общая генетика) может привести к назначению специального лечения, причем  генетические диагнозы могут стать поводом для  скрининга и последующего наблюдения за сопутствующими заболеваниями. 

Какой процент пациентов интересуется фармакогенетическим тестированием? 

Большинство пациентов психиатра (61,7%) просили заказать фармакогенетическое исследование в течение последних 12 месяцев, причем 41,7% сообщили, что заказали бы это тестирование  в ответ на просьбу семьи (Soda T., et.al. 2023). Исследование психиатров в США показало, что 14% психиатров заказывали генетические тесты за последние 6 месяцев, а 41% пациентов спрашивали о генетическом тестировании ( Salm M., et al., 2014 ). Врачи нередко декларируют сложность предскзания ответа на препарат большим количеством факторов , зависящих в том числе и от времени назначения препарата и от продолжительности его приема. Однако , часто подобные утверждения идут как бы в в противовес попыткам идентификации генетических вариант , способных надежно предсказать качество ответа организма больного на препарат. Действительно, ответ на препарат носит полигенный характер и определяется количеством генетических вариант , влияющих разными путями на метаболизм препарата и его активность.

Какую роль играет этническая принадлежность пациента в оценке результатов генетических исследований? 

Исследователи наблюдали значительные различия в фенотипах метаболизма лекарств среди различных этнических групп в нашей исследуемой популяции. Так, например, в одном из исследований более 30% популяции, за исключением индийцев (17%), демонстрировать фенотип промежуточного метаболизатора CYP2D6, что требует рекомендаций по применению таких препаратов, как антидепрессанты, тамоксифен и флекаинид (Ng, F., et.al., 2025). . Учитывая высокую распространенность фенотипов промежуточного метаболизатора CYP2C19 среди азиатов в Сингапуре, особенно среди индийцев, более 70% индийского населения может нуждаться в альтернативной антиагрегантной терапии клопидогрелю.  Более того, примерно у 50% неазиатов может проявляться фенотип сверхбыстрого метаболизатора CYP2C19, что требует коррекции дозировки или альтернативной терапии специфических антидепрессантов, ингибиторов протонной помпы и вориконазола. У азиатов, за исключением индийцев, также наблюдается более высокая вероятность развития побочных эффектов симвастатина (SLCO1B1) и аллопуринола (HLA-B* 58:01) по сравнению с теми пациентами, которые не являются азиатами (Whirl-Carrillo M, et.al., 2021).  

Психиатры 

Какие фармакогенетические тесты наиболее часто заказывают психиатры?

В литературе можно встретить клинические руководства по фармакогенетическим тестам ( Bousman C., et al., 2021), в том числе по дозировке карбамазепина и генотипу HLA-B (Leckband S., et al., 2013 ), а также селективным ингибиторам обратного захвата серотонина для лиц, имеющих определенные аллели CYP2D6 или CYP2C19 (Hicks, J. , et.al., 2017). Наиболее востребованным фармакогенетическим тестом в психиатрии  являются коммерческие комбинаторные тесты в сочетании с клиническими инструментами поддержки принятия решений, для которых существует наибольшее количество доказательств у взрослых с депрессией после первого неэффективного лечения.  В то же время, в реальности мы достаточно редко можем выделить тот генетический вариант, который  мог бы однозначно предсказать ответ на введение препарата, однако, несмотря на это, современные фармакогенетики активно дополняют список генов, позволяющих правильно ориентироваться в выборе препарата , направленного на генотип пациента, что в , частности, наблюдается в онкологии и психиатрии. В настоящее время не вызывает сомнения генетическая обусловленность вариабельности ответа организма больного на психотропные препараты.  Кроме того, побочные эффекты антипсихотиков в еще большей степени зависят от генетического компонента.   Например, у азиатов, которые являются носителями антигена лейкоцита человека класса I B (HLA-B) *15:02 аллель, демонстрирует более высокий риск развития  в ответ на введение антипсихотиков потенциально смертельного кожного побочного эффекта, такого как синдром Stevens-Johnson.

Методы генетического исследования в фармакогенетике

Какие методы генетического исследования востребованы в современной фармакогенетике?

  Идентификация определенных генетических вариантов, лежащих в основе наследственного ответа на психотропные препараты, находилась в фокусе исследований последние 20 лет. В настоящее время наиболее распространенными методами  идентификации генетических предикторов ответа на прием антипсихотиков являются изучение генов кандидатов (candidate gene studies ) и полногеномные исследования (GWAS). Оба метода позволяют тестировать ( выявлять) различия в частоте генетических вариант, наиболее часто,в плане однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), между индивидумами, которые по-разному отвечают на терапию психотропными средствами. Исследования генов - кандидатов направлены на выявление ассоциаций SNPs в генах , которые были предварительно обнаружены в ходе различных патогенетических исследований и клинических наблюдений за пациентами, включая и процесс терапии , то есть на основе клинических и биологических доказательств участия тех или иных генах в патогенезе психических расстройств , их клинических проявлений и ответа на терапию психотропными средствами.  

Почему при исследовании генетического фона пациента предпочтительно исследование полного генома (GWAS)? 

Варианты, дающие возможность действовать, предоставляющие ценную генетическую информацию, менее подходят для внедрения PGx в клиническую практику по сравнению с результатами генотипа и фенотипа. Однако, несмотря на то, что последние позволяют исключить те или иные заболевания и способны показать оптимальные мишени для терапии , они достаточно дороги, требуют много времени на свою обработку и навыков трансляции результатов исследований в психиатрию. В то время как GWAS исследования представляют собой метод как бы без использования предварительных гипотез, то есть , тест на поиск ассоциаций миллионов SNPs , проходящих через весь геном с симптомами психических расстройств , а также  вариантами ответа на терапию психотропными препаратами. По сути эти два подхода могут быть комплиментарны , то есть дополнять друг друга , если вариант действительно ассоциирован с признаком , выявленным в результате предварительных исследований. Учитывая большое количество фармакогенетических исследований, которые были проведены до настоящего времени и размеры небольшой выборки образцов, как правило, n < 1000, стоит учитывать результаты только тех работ, в которых данные воспроизводились  (реплицировались) независимыми исследователями.

Гены цитохромоксидазы , рецепторов и ферментов

Какие гены особенно значимы в фармакогенетике? 

 Помимо традиционного выявления мутаций в типах семейства цитохромоскидазы P450 , генетических вариантов рецепторов, транспортеров медиаторов и ферментов. К последним следует отнести ген катехол - О - метилтрансферазы ( СОМТ ) и генетические вариации в тиопурин метилтрансферазы (TPMT). Последний энзим необходим для терапии тиопурином пациентов, страдающих острой лимфобластической анемией. Пациенты, которые экспрессируют дефектную версию этого энзима могут проявлять опасные для жизни побочные эффекты терапии. TPMT тестирование необходимо для тех пациентов , которые получают лечение азатиоприном.

Классификация генов, определяющих реакции на терапию психотропными препаратами? 

Как классифицируют гены, определяющие ответ на фармакотерапию психотропными препаратами?

 Основные гены , определяющие ответ на фармакотерапию психотропными препаратами, можно классифицировать на несколько групп: 1) гены цитохром Р450 ( CYP2D6. CYPC9, CYPC19, CYP1A2, CYP3F4) , гены транспортеров ( SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4) , гены рецепторов ( HTR1A, HTR2A, HTR2C; DR2D, DRD3, DRD4) , гены метаболизма дофамина ( СОМТ). В психиатрической практике с 2003 году активно тестируются такие гены, как CYP2D6, CYPC19. 

Как классифицируются комбинации генотипов CYP, влияющих на каталитическую активность?

Гены , кодирующие эти CYP энзимы полиморфны , а их вариации определяют различия в каталитической активности и/  или количества энзима , в конечном итоге, влияющего на метаболизм антипсихотиков. Комбинации генотипов CYP, влияющих на каталитическую активность, классифицируются следующим образом:  “звезда (*) аллели”. Индивидуальные фенотипы для конкретного фермента CYP здесь отмечаются  , как : “слабый метаболизер” ( PM , две неактивных звездных аллели), “промежуточное метаболизер" (IM, одна неактивная звездная аллель + одна активная или ослабленная в своей активности звездная аллель , или две ослабленных в своей активности аллели) , "экстенсивный /нормальный метаболизер” (EM, две активных звездных аллели), или “ультрабыстрый метаболизер” (UM, дупликация гена активных звездных аллелей). Существуют , однако, и более подробные классификации. 

Как классифицируется CYP2D6 для трициклических антидепрессантов?

Также предложена альтернативная классификация для CYP2D6 стар аллели, особенно рекомендуемая для использования при терапии трициклическими антидепрессантами с индивидуальным классифицированием , как  PM носительство двух нефункционирующих аллелей, IM носительство одной редуцированной или одной нефункционирующей аллели , EM носительство двух функционально активных аллелей или двух функционально редуцированных аллелей и UM носительство дупликации функционально активных аллелей.

Какой ген важен для прогнозирования ответа на терапию антикоагулянтами?

 Ген CYP2C9 актуален для исследования антикоагулянтов , в частности, варфарина.  

Какой ген важен для прогнозирования ответа на клозапин, оланзапин и флувоксамин? 

CYP1A2 позволяет тестировать зависимость от никотина , а также особенности метаболизма клозапина , оланзапина и флувоксамина. Отметим , что исследования гена СОМТ дает достаточно вариабельные результаты. Генетические вариации генов транспортеров сегодня все еще сложны для интерпретации, однако, в последнее время отмечается интенсивное исследование SL6A4 , в частности, в связи с его значимостью для терапии антидепрессантами. 

На каких хромосомах расположены значимые для фармакогенетики гены? 

Расположение генов на хромосомах не носит случайный характер . Напримре, CYP2D6 и COMT локализованы на небольшой аутосоме хромосомы 22.  Однако, большинство фармакогенетических генов локализуются на больших хромосомах 1 или 2. Остается непонятной причина локации генов на той или иной хромосоме.  Эти гены определяют фармакокинетическую доступность психотропных средств и их фармакодинамический эффект. Каждый из 14 информативных с точки зрения фармакогенетики имеет свою спцифическую хромосомную локализацию : CYP2D6 - 22q13.1, CYP2C19 - 10q24.1-q24.3, CYP2C9 - 10q24, CYP1A2 - 15q24, COMT - 22q11.21, SLC6A2 - 16q12.2, SLC6A3 - 5p15.3, SLC6A4 - 17q11.1-q12, HTR1A - 5q11.2-q13, HTR2A - 13q14-q21, HTR2C - Xq24, DRD2 - 11q23, DRD3 - 3q13.3, DRD4 - 11p15.5. Вариации с структуре метаболизирующих препараты генов является потенциально важным предиктором фармакокинетических различий.  В настоящее время возрастает количество пациентов , генотип которых имеет вариации в этих генах.  Официальные наименования для 14 генов выглядят следующим образом: цитохром Р450 2D6 (CYP2D6) , цитохром Р450 2С19 (CYP2C19), цитохром Р450 2С9 (CYP2C9) , цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) , катехоламин - о - метилтрансфераза (COMT), норэпинефрин транспортер (SLC6A3), серотонин - транспортер ( SLC6A4) , серотонин 1А рецептор ( HTR1A) , серотонин 2А рецептор (HTR2A) , серотонин 2С рецептор (HTR2C) , D2 дофамин рецептор (DRD2) , D3 дофамин рецептор (DRD3), D4 дофамин рецептор ( DRD4). Первые два гены вошли в практику врача- психиатра с 2003 года, пациенты , которые демонстрировали нарушения или ускоренный метаболизм для 2D6 или 2С19 и в настоящее время достаточно хорошо исследованы. CYP1A2  имеет важное значение как индуктор 1F варианта для никотиновой зависимости и метаболизма клозапина, оланзапина, флувоксамина и многих других психотропных средств. 

В чем заключаются сложности интерпретации полиморфизма гена СОМТ?

Ген СОМТ в настоящее время изучается достаточно интенсивно, однако, его фармакогенетические аспекты достаточно вариабельны.  

Гены транспортеров рецепторов

Мутации какого гена позволяют предсказать эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина? 

Вариации в транспортерах и рецепторах генов может лежать в основе развития симптомов , которые , которые могут устраняться психотропными средствами или могут моделировать фармакодинамические ответы пациентов на данные препараты. У пациентов с психическими расстройствами , в частности , с проявлениями депрессии важное значение имет определение мутаций ( генетических вариантов) в белке транспортере серотонина ( 5-НТ) , (SLC6A4) , что позволит предсказать ответ на терапию теми или иными антидепрессантами.  SLC6A4 считатеся одной из первых мишеней для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При наличии мутаций в этом гене мы можем предсказать негативный эффект , включая выраженные побочные эффекты , на терапию антидепрессантами этого класса , в связи с плохой переносимостью данных препаратов.  

Фармакогенетика антипсихотиков

Какие факторы определяют ответ на терапию антипсихотиками?

Индивидуальные особенности ответа определяются комбинацией ряда факторов , касающихся метаболизма антипсихотиков ( фармакокинетика) и действием препаратов ( фармакодинамика).   CYP2D6 генотип наиболее часто задействован в метаболизме антипсихотиков , примерно 40% этих препаратов подвергаются метаболизму данным ферментом  CYP2D6 слабый метаболизер проявляется низкой концентрацией в плазме крови галоперидола , перфеназина , тиоридазина , арипипразола , иллоперидона и рисперидона.

Какую роль играют генетические факторы в ответе на антипсихотики и риск возникновения побочных эффектов от этих препаратов? 

Эти энзимы по сути детерминируют концентрацию в крови  ( пропорцию в циркулирующей крови ) антипсихотика и , в конечном, итоге определяют степень влияния препарата на мишень терапии в структурах мозга. Цитохром P450 (CYP) энзимы относятся к большому семейству ферментов , принимающих участие в метаболизме антипсихотиков. Первичный метаболизм этих препаратов осуществляется  CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, а CYP2C19 играет важную роль в метаболизме клозапина , также , как и в метаболизме многих антидепрессантов. Эффективность и профиль побочных эффектов антипсихотиков носят гетерогенный характер , а ответ на эти препараты варьирует в широком диапазоне в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов.  Исходя из вышесказанного, для врача - психиатра важно в процессе лечения больного соблюдать оптимальный баланс между эффективной терапией, направленной на ослабление выраженности психических расстройств  и тяжестью побочных эффектов психотропных средств. В значительной степени индивидуальный ответ на антипсихотики и побочные эффекты терапии этими препаратами определяются генетическими факторами (степень наследования -  h2~ 0.60-0.80).  Однако, большинство препаратов эффективно лишь у  30% - 60% пациентов , при этом, выраженные побочные эффекты регистрируются не менее, чем у 7% больных ( Lazaroy J., et.al., 1998). К сожалению, многие врачи - психиатры проводят терапию антипсихотиками методом "проб и ошибок" не выдерживая позитивный баланс между собственно терапевтическим эффектом и  выраженностью побочных эффектов антипсихотиков. Большинство антипсихотиков подвергается первичному метаболизму энзимами , играющими важную роль в ответе пациента на терапию антипсихотиками. 

Какие ферменты принимают участие в первой и второй фазе метаболизма классических и атипичных антипсихотиков?

Ниже представлены Р450 (CYP) энзимы , вовлеченные в метаболизм ряда антипсихотиков: CYP2D6 ( классические антипсихотики: хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин; атипичные антипсихотики : арипипразол,  иллоперидон, рисперидон, клозапин , оланзапин - последние два препарата подвергаются данным ферментом не в первой , а во второй фазе метаболизма) ,  CYP3A4 ( классические антипсихотики : галоперидол, локсапин, пимозид ; атипичные антипсихотики: арипипразол, клозапин, иллоперидон , рисперидон, зипрасидон; вторичному метаболизму данным ферментом подвергаются : кветиапин и луразидон), CYP1A2 ( классические антипсихотики : хлорпромазин, тиотиксен, тиоридазин, перфеназин, трифлуоперазин ; атипичные антипсихотики : клозапин и оланзапин ).  

Какой процент антипсихотиков подвергается метаболизму ферментом CYP1A2?

 CYP1A2  также считается важным энзимом , принимающим активное участие в фармакокинетике антипсихотиков , примерно , 20% этих препаратов является мишенью для этого фермента. Несмотря на то, что активность CYP1A2  отчасти зависит от факторов внешней среды, анпример, таких , как потребление коффеина и курения , генетический фактор также играет значимую роль в вариабельности активности  CYP1A2 у здоровых людей.  CYP1A2 активность высоко коррелирует с клиренсом оланзапина ( Perera V., et al 2013) , и, возможно,  клозапина. CYP3A4 также влияет на метаболизм антипсихотиков и его активность следует учитывать при комбинации разных лекарственных средств ( drug-drug interactions).  Подобно CYP1A2, CYP3A4  , его активность может нарушаться при одновременном назначении нескольких препаратов , включая индукцию карбамазепина. Генетический фактор обсуловлвиает и здесь вариацию активности энзима. Активность  CYP1A2 сказывается на уровне концентрации в плазме крови клозапина и рисперидона , а сниженная активность  CYP3A4*1G аллеля ассоциируется с выраженной редукцией симптомов психоза. 

Какие гены влияют на эффективность терапии оланзапином и клозапином? 

Один из членов семейства энзимов CYP3A  - CYP3A43, показал, что последовательность аминокислот CYP3A43 полиморфизм  rs472660, на интроническом SNP влияет у 10% пациентов на клиренс оланзапина ( Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness - CATIE). Вариант мутации rs68055 в CYP3A43 связывают с ответом на терапию антипсихотиками. CYP2C19 генотип ассоциирован с метаболизмом клозапина , повышение уровня клозапина в 2-3 раза имеет место при слабом метаболизере  (*2/*2 генотип) по сравнению с экстенсивным метаболизмом.

Какую роль играет в метаболизме антипсихотиков Р - гликопротеин и полиморфизмы в кодирующем его гене? 

  В метаболизме антипсихотиков принимает косвенное участие Р - гликопротеин , принимающий участие в транспорте антипсихотиков через гемато - энцефалический барьер и клиренсе этих препаратов.  Многие субстраты и ингибиторы Р - гликопротеина разделяют с  CYP3A4 влияние на антипсихотики, предполагается , что этот протеин как бы "работает" вместе с данным ферментом. Три полиморфизма (rs1045642, rs2032582 и rs1128503) в гене , кодирующем Р - гликопротеин in the , ABCB1 ( MDR1) , оказывают существенное влияние на эффективность антипсихотиков. Возможно, эти полиморфизмы влияют на равновесие сцепления генов и гаплотип , что может ассоциироваться с  ABCB1 экспрессией , также , как активностью Р - гликопротеина по отношению к специфичности субстрата , на который он воздействует ( Vong M. et.al., 2005). Генетические вариации известных антипсихотиков также могут обусловливать вариабельность терапевтического ответа за счет изменение связывания препаратов с рецепторами клеточной мембраны и потока сигналов от одних нейронов , к другим.  

Гены каких рецепторов влияют на эффективность терапии антипсихотиками?

 Механизм действия антипсихотиков основан на их влиянии на дофаминергическую и серотонинергическую системы центральной нервной системы. Гены, принимающие участие в активности этих систем, естественно, оказались в центре внимания исследователей эффективности терапии психических расстройств антипсихотиками. Вариации генов рецепторов дофамина D2, D3 (DRD2 , DRD3), а также серотонина 1A receptor (HTRIA) и серотонина 2A рецептора  (HTR2A) здесь играют особую роль. Ниже представлены данные о влиянии тех или иных генов ( однонукклеотидного полиморфизма ) на клинические симптомы психических расстройств и "функциональный эффект".    DRD2 ( SNP - 141C Ins/del ( rs1799732), аллель риска - Del , клинически значимый ответ , OR ( 95% CI; P: 0,65a (0,43-0,97; 0, 03) ) - снижение экспрессии DRD2  уменьшение плотности рецептора в полосатом теле ( стриатуме). DRD3 ( SNP - Ser9Gly ( rs6280) алель риска - Ser , клинически значимый ответ ( 0,82b; 0,65-1,04) - уменьшение аффинитивности связывания DRD3, ослабление сигналаза счет снижение DRD3. HTR1A ( SNP - C- 1019G ( rs6295) , аллель риска G, клинически значимый ответ - ослабление выраженности негативных симптомов,  увеличение экспрессии HTR1A. HTR2A ( SNP - T102C ( rs6313) , His452TYR ( rs6314) , аллель риска соответственно С и Tyr , клинически значимый ответ: уменьшение экспрессии HTR2A  и уменьшение связывания аффинитивности HTR2A , ослабление передачи сигнала между нейронами. ZNF804A ( цинк, содержащий протеин ) ( rs1344706 ) , аллель риска А , клинический эффект - ослабление выраженности позитивной симптоматики.

Фармакогенетика побочных эффектов антипсихотиков

Какие гены определяют побочные эффекты антипсихотиков? 

Ген HTR2C, SNP C-759T, аллель риска (rs3813929), увеличение веса на 7%. Этот ген отражает активность транскрипционного фактора связывания для HTR2C промотора , однако, неясно аллель С увеличивает или уменьшает экспрессию HTR2C. МС4R (rs489693) - увеличение веса.  Агранулоцитоз с абсолютным уменьшением количества нейтрофилов, связывают с  HLA-DOB1, G6672C (rs113332494). Тардивная дискинезия CYP2D6 (слабый или промежуточный метаболизм *3, *4, *5, *6 , *10 аллелей). Наряду со снижение активности энзима CYP2D6 и DRD2, Tag1A  (rs1800497), C, A2.  Увеличение активности DRD2 рецептора, HTR2A, T102C (rs6313). Снижение HTR2A экспрессии , уменьшение связывания рецептора HTR2A, HSPG2 (Rs2445142).

Какой гаплотип связан с низким риском возникновения тардивной ( поздней) дискинезии? 

   По данным ряда исследований выявлена взаимосвязь между гомозиготной аллелей цитозина ( А2) , rs1800497 ( Tag1A) и риском возникновения дискинезии. У некоторых пациентов ( 36%) с двумя копиями аллеля цитозина развиваются симптомы двигательных расстройств ( Dahmen et.al., 2001). Эти данные были подтверждены и показали, что комбинация гомозиготной цитозин аллелей ( A2/A2) ,  rs 1800497 ( Tag1A) и гомозиготной тимин аллеля ( B2/B2), rs1079598 ( Tag 1B) связаны с риском возникновения поздней дискинезии и , напротив, гаплотип , состоящий из цитозин аллеля ( A2) rs ( 1800497 ( Tag1A) и тимин аллеля ( B2) , rs1079598 ( Tag1B) , ассоциируется с низким риском развития тардивной дискинезии ( Liou et. al., 2006). Ожирение более часто возникает у тех пациентов, которые гомозиготны по тимин аллелю ( A1 аллель) rs1800497 ( Tag1A).

Зависимость от психоактивных веществ

Какую роль играет генетика в формировании зависимости от веществ?

Зависимость от психоактивных веществ  по большому счету , представляет собой комплексное психическое расстройство, которое развивается в ответ на комбинацию экологических и генетических факторов риска , а также специфических эффектов самого психоактивного вещества (Ho et.al., 2010). Значение генетического фактора подтверждается эпидемиологическими исследованиями семьи , на близнецах и адаптации  , которые в общем показывают , что наследование зависимости от психоактивных веществ в среднем оценивается на уровне 50% (Uhl et al., 2008). В то же время , можно полагать, что не просто один вариант играет здесь значимую роль , а скорее вариации многих генов вносят свой небольшой вклад в общую предрасположенность к зависимости от психоактивных веществ

Оценка эффективности фармакогенетического тестирования 

Насколько полезно фармакогенетическое тестирование в психиатрии?

Степень, в которой фармакогенетичесое тестирование может помочь в определении оптимального фармакологического лечения, остается спорной. Однако, следует отметить, что существует несколько сценариев, в которых клинически целесообразно заказывать фармакогенетические тесты. Например, маркировка для карбамазепина содержит предупреждение о том, что пациенты с происхождением из групп генетического риска должны пройти скрининг на наличие HLA-B*15:02 до начала лечения этим препаратов.  Пациенты с положительным результатом теста на этот аллель не должны лечиться карбамазепином, если только польза явно не перевешивает риски . Нет сомнения, что возможности фармакогенетического тестирования с каждым днем расширяются и охватывают ответы на все большее количество психотропных средств. Традиционно фармакогенетика полезна для правильной комбинации препаратов , а также для прогнозирования тех доз , которые необходимы для эффективного лечения, особенно, если речь идет о резистентных к терапии состояний.

История использования фармакологической генетики в клинике "Психическое здоровье"

От генетических панелей  до полного генома

Какие генетические исследования мы проводим в нашей клиники? 

 Как знают постоянные читатели моего Блога; пациенты, обравшиеся в нашу клинику (ООО "Психическое здоровье")  и специалисты , работающие с нами,  мы уже более 10 лет занимается генетикой психических расстройств и прошли путь от цитогенетики , фармакогенетическических и диагностических панелей до исследования полного экзома и полного генома. В настояшее время , полагаю, что в нашей стране мы стали одним из лидеров в области генетики психических расстройств , поскольку имеем опыт расшифровки и клинической интерпретации полного генома.  Обычно время от детального исследования полного генома до заключения генетика и психиатра занимает у нас сегодня около 4х месяцев . К этой работе мы привлекаем фирмы , которые занимаются секвенированием с высоким покрытием ДНК , а также биоинформатиков и генетиков. 

Чем нам помогает генетика?

 С помощью генетических исследований мы : можем сказать о 1) предрасположенности или риске к тем или иными расстройствам, 2) малой или большой вероятности тех или иных заболеваний ( психического, неврологического или соматического диагнозов); 3) понять механизмы возникновения этих болезней и 4) прогнозировать их течение. Мы выступали с докладами на международных конференциях с промежуточными итогами и самостоятельно сформировали , на наш взгляд, оптимальную панель для выбора психотропного препарата для лечения того или иного пациента. В нашу фармакогенетическую панель входят не только 1) ферменты печени (практически все цитохромоксидазы ) , но также 2)  гены рецепторов и 3) транспортеров и 4) ферментов ( катехоламин - О - трансфераза) большинства нейромедиаторо

Всегда ли необходимо выявлять отдельные наследственные синдромы? 

Клиническая польза и достоверность анализов на основе хромосомных микрочипов для обнаружения вариации числа копий в контексте задержки развития и нарушения интеллектуального развития была оценена  как диагностический метод in vitro, поскольку он имеет анализ для обнаружения количества повторов CGG в гене FMR1 (синдром ломкой X-хромосомы вызван генетическими изменениями в этом гене). Однако, разрешение на использование в качестве in-vitro диагностики не обязательно делает его всеобъемлющим или превосходящим LDT. Например, одобренный FDA тест на синдром ломкой X-хромосомы сам по себе недостаточен, поскольку другие тесты (например, саузерн-блот, секвенирование гена FMR1 для редких вариантов) необходимы для полной оценки гена FMR1 , если клиническое подозрение того требует.

Исследования в фармакогеномике

Клинические аннотации

Чем полезны клинические аннотации для фармакогеномики? 

Клинические аннотации являются одним из самых популярных ресурсов, доступных в базе знаний по фармакогеномике (PharmGKB). Каждая клиническая аннотация резюмирует связь между парами вариант-препарат, показывает соответствующие результаты из тщательно отобранной литературы, и ей присваивается уровень доказательности (LOE), чтобы указать силу поддержки этой связи. Доказательства из фармакогеномной литературы курируются в PharmGKB в виде вариантов аннотаций, которые можно использовать для создания новых клинических аннотаций или добавлять к существующим клиническим аннотациям. Это означает, что над одной и той же клинической аннотацией могут работать несколько кураторов с течением времени. По мере того, как в PharmGKB поступает все больше доказательств, задача обеспечения согласованности при оценке всех доступных доказательств и присвоении LOE становится все более сложной. 

Базы данных

Какие базы данных по фармакогеномике сегодня наиболее востребованы? 

  База знаний по фармакогеномике (PharmGKB, https://www.pharmgkb.org ) уже более 2 десятилетий является ведущим источником собранных вручную общедоступных знаний о PGx и является жизненно важным инструментом как для руководства исследованиями PGx, так и для облегчения внедрение PGx в клинике. PharmGKB был запущен в 2000 году как часть сети фармакогенетических исследований (PGRN), финансируемой Национальным институтом здравоохранения (NIH). Первоначально он был создан как хранилище данных о генотипе и фенотипе PGRN, но быстро разросся, чтобы охватить собранные вручную знания об ассоциациях генов и лекарств, подтвержденные рецензируемой литературой. В 2003 г. PharmGKB начал агрегировать курируемые ассоциации генов и лекарств, создавая иллюстративные диаграммы фармакокинетических и фармакодинамических путей, связанных с лекарствами, сопровождаемые текстовыми резюме, и публикуя их в виде обзорных статей. Вскоре после этого PharmGKB начал создавать и публиковать рецензируемые обзоры генов, важных для метаболизма или реакции на одно или несколько лекарств, как очень важные фармакогены (VIP). К 2007 году PharmGKB сосредоточился на выявлении взаимосвязей вариантов и лекарств из опубликованной литературы в виде текстовых резюме в произвольной форме. Впоследствии это было формализовано путем введения веб-форм со стандартизированными полями и словарями, которые кураторы PharmGKB могли использовать для записи и аннотирования конкретных характеристик ассоциаций и исследований, сообщающих о них, в результате чего появились наши машиночитаемые варианты аннотаций. В каждой вариантной аннотации сообщается об одном находке из одного исследования, а также сведения о когорте исследования и любых статистических анализах, проведенных авторами исследования.  Публикации, посвященные фармакогенетике выбираются из основного набора журналов PGx, которые регулярно курируются, выполняется поиск литературы для создания путей, VIP, руководств или других обзоров, а также рекомендаций пользователей. PharmGKB также недавно начал использовать PGxMine - программу обработки естественного языка для выявления более широкого круга статей для ручного курирования. В 2009 году PharmGKB в партнерстве с PGRN создал CPIC.   CPIC выпускает руководства по назначению лекарств на основе генотипа, основанные на обширных обзорах литературы и рекомендациях экспертов. Эти рецензируемые опубликованные рекомендации доступны на веб-сайте PharmGKB вместе с краткими описаниями рекомендаций и функциями для ввода конкретных генотипов для получения рекомендаций CPIC. Кроме того, PharmGKB заключила партнерское соглашение с Королевской голландской ассоциацией развития фармации — рабочей группой по фармакогенетике (DPWG) для размещения веб-страниц с их рекомендациями по руководствам PGx, и сегодня исследователи продолжают курировать руководства DPWG.

Алгоритм оценки результатов фармакогенетических исследований 

Какой оптимальный алгоритм оценки фармакогенетических исследований? 

Шаг 1—Категория фенотипа (0–1 балл)

 Категории фенотипов вариантов аннотаций отражают тип исходов, оцениваемых в аннотированном исследовании, и добавляются кураторами в процессе своей работы. Клинические результаты (эффективность, токсичность и доза препарата) важны для определения потенциальной клинической ценности "ассоциации вариант-лекарство", и поэтому им присуждается больше баллов. Фармакокинетические или фармакодинамические данные, такие как исследования метаболизма лекарств или исследования связывания с рецепторами, имеют меньшую клиническую значимость, чем исследования клинических исходов, но все же считаются дополнительными доказательствами в поддержку "ассоциации вариантов и лекарств", поэтому им присуждается меньше баллов.

Шаг 2—Значение ассоциации P (0–1 балл)

 Баллы для этого шага основаны на параметрах исследования аннотации вариантов с самым низким и наиболее значимым значением P. В системе подсчета баллов результаты анализа ассоциаций, основанных на гипотезах, с сильными значениями P получают наивысший балл. Система оценки также может учитывать результаты анализа полногеномных ассоциаций (GWAS), в которых сообщается о полногеномной значимости. Шаг 5B включает дальнейшую оценку результатов GWAS.

Шаг 3 — Размер когорты (0–1 балл)

 Большие размеры когорты приводят к более точным средним значениям, уменьшению влияния выбросов и увеличению мощности для обнаружения более слабых эффектов, что сводит к минимуму ошибки типа II. Как подтверждение этого, больше баллов присуждается за больший размер когорты. Некоторые варианты, однако, настолько редки, что о них в первую очередь сообщают в тематических исследованиях или семейных исследованиях, и они никогда не могут быть изучены в большой когорте. Это компенсируется на шаге 5B и использованием диапазона оценок специально для редких вариантов.

Шаг 4—Величина эффекта (0–0,5 балла)

Величина эффекта "ассоциации вариант-лекарство" указывает на степень, в которой пациенты с вариантом могут быть затронуты эффективностью или токсичностью препарата. Связи со статистически значимым отношением шансов, отношением рисков или относительным риском более чем в два раза выше, чем в контрольной группе, или менее чем в два раза меньше, чем в контрольной группе, считаются релевантными и получают дополнительную оценку.

Шаг 5A — Тип исследования (коэффициент умножения 0–1)

Аннотации вариантов из анализов in vitro, метаанализов или исследований, в которых отсутствует информация о генотипе, получают сниженные баллы, что снижает вклад этих аннотаций в общую оценку клинических аннотаций. Результаты исследований in vitro не обязательно применимы к отношениям PGx in vivo . Мета-анализам присваиваются сниженные баллы, поскольку они могут вызвать осложнения из-за сравнения вторичных наборов данных. Кроме того, PharmGKB не может легко определить, какие наборы данных, которые повторно оцениваются в метаанализе, уже были аннотированы из исходной публикации исследования, поэтому этим наборам данных потенциально может быть присвоен двойной вес при расчете балла для клинической аннотации. Публикации, которые предоставляют информацию только о ассоциированном фенотипе, а не о генотипе (например, «плохой метаболизатор» или «медленный ацетилятор» без предоставления информации о картировании конкретных диплотипов или аллелей), также получают пониженные баллы. Хотя эти типы аннотаций могут дать общее представление о направлении фармакогенетической ассоциации,

Этап 5B — Ассоциация и значимость (коэффициент умножения −1–1).

Варианты аннотаций, которые не показывают связи или не сообщают о значительных результатах, получают пониженные баллы, уменьшая вклад этих аннотаций в общий балл клинических аннотаций. Несмотря на то, что признание того, что неспособность найти значимую связь, не доказывает отсутствия связи между лекарственным средством и вариантом, эта система оценки существует, поскольку эти результаты не подтверждают выводы, которые действительно утверждают связь. Результаты исследований GWAS, которые не были воспроизведены в той же публикации, также набрали меньше баллов на этом этапе. Аннотации вариантов с когортами < 50 получают меньший вес, чтобы отразить сложность обнаружения значимых ассоциаций в небольших когортах.

Следующие типы вариантных аннотаций получают 0 баллов на шагах 5A или 5B и, следовательно, не влияют на оценку клинических аннотаций:

Варианты аннотаций из исследований in vitro .

Вариант аннотации из исследований с когортой ≥ 50, где связь незначительна (либо по отчету автора, либо P  > 0,05), или значимость ассоциации не указана.

Аннотации вариантов нереплицированных ассоциаций GWAS.

Аннулирование оценки вариантной аннотации

  Система подсчета очков позволяет куратору аннулировать расчетный балл за вариантную аннотацию. Хотя оценка вариантной аннотации не предназначена для суждения о качестве курируемого исследования, с вариантной аннотацией могут возникнуть проблемы, поэтому ее не следует включать в оценку клинической аннотации. Например, вариант аннотации из статьи, в которой авторы явно не указывают, какой аллель был связан или направление эффекта. В таких случаях генетик вручную установит оценку вариантной аннотации на ноль и добавит общедоступное письменное обоснование изменения. Эти аннотации вариантов по-прежнему добавляются к соответствующим клиническим аннотациям, чтобы признать публикацию частью доказательной базы.

Выводы

Пациенты не менее чем в 3 раза чаще, чем психиатры заказывают фармакогенетические тесты 

Фармакогенетика полезна для персонализированной терапии: получения ответа ( реакции) в отношении выбора мишении и препаратов, влияющих на основные звенья патогенеза психоневрологического расстройства, выбора и оценки эффективности того или иного препарата для конкретного пациента, правильным подбором комбинации препаратов , а также для прогнозирования побочных эффектов, выбора корректоров этих побочных эффектов, а также выборе тех доз препаратов, которые необходимы для эффективного лечения

Литература 

Bousman, C. A., Bengesser, S. A., Aitchison, K. J., Amare, A. T., Aschauer, H., Baune, B. T., ... & Müller, D. J. (2021). Review and consensus on pharmacogenomic testing in psychiatry. Pharmacopsychiatry, 54(01), 5-17.

Hicks, J. K., Sangkuhl, K., Swen, J. J., Ellingrod, V. L., Müller, D. J., Shimoda, K., ... & Stingl, J. C. (2017). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC®) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical pharmacology and therapeutics, 102(1), 37.

Leckband, S. G., Kelsoe, J. R., Dunnenberger, H. M., George Jr, A. L., Tran, E., Berger, R., ... & Pirmohamed, M. (2013). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA‐B genotype and carbamazepine dosing. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 94(3), 324-328.

Salm, M., Abbate, K., Appelbaum, P., Ottman, R., Chung, W., Marder, K., ... & Klitzman, R. (2014). Use of genetic tests among neurologists and psychiatrists: knowledge, attitudes, behaviors, and needs for training. Journal of genetic counseling, 23(2), 156-163.

Soda T., et.al. Child and Adolescent Psychiatrists’ Use, Attitudes, and Understanding of Genetic Testing and Pharmacogenetics in Clinical Practice. Psychiatry Res. Author manuscript; available in PMC 2024 Jul 1., 325

Bank PCD, Swen JJ, Guchelaar HJ. Estimated nationwide impact of implementing a preemptive pharmacogenetic panel approach to guide drug prescribing in primary care in the Netherlands. BMC Med. 2019;17:110

Chan SL, Ng HY, Sung C, Chan A, Winther MD, Brunham LR, et al. Economic burden of adverse drug reactions and potential for pharmacogenomic testing in Singaporean adults. Pharmacogenomics J. 2019;19:401–10.

HSA. Recommendations for HLA-B*1502 genotype testing prior to initiation of carbamazepine in new patients. [Internet]. 2013 [cited 2024 Jan 18]. 

Kimpton JE, Carey IM, Threapleton CJD, Robinson A, Harris T, Cook DG, et al. Longitudinal exposure of English primary care patients to pharmacogenomic drugs: An analysis to inform design of pre-emptive pharmacogenomic testing. Br J Clin Pharmacol. 2019;85:2734–46.

Ng, F. F., Verma, R., Sani, L., Irwanto, A., Lee, M., Wee, A., ... & Chan, A. (2025). A feasibility study on im plementing pre-emptive p harmacogenomics t esting in outpatient clinics in Singapore (IMPT study). The Pharmacogenomics Journal, 25(1), 7.

Swen JJ, van der Wouden CH, Manson LE, Abdullah-Koolmees H, Blagec K, Blagus T, et al. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. The Lancet. 2023;401:347–56

Whirl-Carrillo M, Huddart R, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, Whaley R, et al. An evidence-based framework for evaluating pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2021;110:563–72.

Приложение

Фармакогенетические ресурсы

Ресурс Описание US Food and Drug Administration http://www.fda.govProvides an up-to-date list of drugs with pharmacogenomic information in their labeling, along with any specific actions or dosing guidelines related to the genetic information.The Pharmacogenomic Knowledgebase (PharmGKB) http://www.pharmgkb.orgA comprehensive resource that provides up-to-date, manually curated pharmacogenetic information including variant annotation, FDA drug labeling information, dosing guidelines, and pathway summaries.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC)  http://www.pharmgkb.org/page/cpicОткрыт в 2009 как отдельный проект , направленный на взаимодействие с PharmGKB и Phamacogenomics Research Network, CPIC provides freely available peer-reviewed pharmacogenetic guidelines.The Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) http://www.egappreviews.org/about.htmОткрыт в 2004 в Center of Disease Control and Prevention (CDC) с целью развития генетических тестов