Значение "терапевтического индекса" на примере ламотриджин и вальпроата

Определение

Что понимают фармакологи под термином "терапевтический индекс"?

"Терапевтический индекс" препарата часто определяется как отношение минимальной токсической к минимальной терапевтической концентрации (Levy G., 1998). К сожалению, для многих медицинских препаратов (но не психотропных и противоэпилептических) терапевтические диапазоны у людей не установлены, следовательно, нет единого мнения относительно терапевтических или токсических концентраций.

Узкий "терапевтический индекс"

Какие недостатки и особенности узкого терапевтического индекса?

 Для препаратов с узким "терапевтическим индексом" (NTI) имеют небольшие различия в экспозиции могут привести к серьезной токсичности или неудачам лечения.  Такой индекс требует точного титрования дозы и тщательного наблюдения за пациентом (Tamargo, J., et.al., 2015).  Препараты NTI, как правило, обладают следующими характеристиками: (a) существует небольшое различие между терапевтическими и токсическими дозами (или соответствующими концентрациями в крови/плазме); (b) субтерапевтические концентрации могут привести к серьезной терапевтической неудаче; (c) они подлежат терапевтическому мониторингу на основе фармакокинетических или фармакодинамических показателей; (d) они обладают низкой или умеренной (т. е. не более 30%) внутрисубъектной вариабельностью; и (e) дозы часто корректируются с очень небольшими приращениями (менее 20%) в клинической практике(Yu, L. et.al., 2015). Для дженериков, классифицированных как NTI, предлагаемые критерии биоэквивалентности требуют использования референтно-масштабированного тестирования и сравнения вариабельности, что делает эти критерии более жесткими, чем традиционные средние критерии биоэквивалентности.

Терапевтические индекс для дженериков

Почему особенно важно знать "терапевтический индекс" для препаратов дженериков? 

При разработке дженериков препараты, классифицированные как препараты с узким "терапевтическим индексом" (NTI), подчиняются более строгим стандартам биоэквивалентности. И пациенты, и врачи не решаются использовать дженерики психотропных препаратов и выражают обеспокоенность по поводу ухудшения своего психического состояния ув результате перехода на использование дженериков. 

Факторы, влияющие на оценку "терапевтического индекса"

Какие критерии используются для оценки "терапевтического индекса"?

Эксперты предлагают определения препаратов NTI на основе различных критериев, включая дозировку препарата, концентрацию препарата, внутрисубъектную изменчивость фармакокинетической реакции-реакции, терапевтические показания, частоту серьезных побочных эффектов препарата и другие критерии, специфичные для пациента или препарата (Benet, L. Z., & Goyan, J. E., 1995). 

Индивидуальная изменчивость фармакологической кинетики

Почему сложно оценить фармакокинетическую изменчивость, биохимические и физиологические эффекты препаратов при персонализированной терапии? 

Несмотря на то, что оценка взаимосвязи концентрация-реакция в настоящее время является рутинным компонентом при обзоре лекарственных средств, для лекарственных препаратов, которые давно присутствуют на рынке, отсутствует количественная оценка влияния межиндивидуальной изменчивости фармакокинетики или биохимических и физиологических эффектов препарата. Эта изменчивость разных параметров может иметь широкомасштабные эффекты на соотношение концентрации препарата и реакции и может существенно повлиять на терапевтический диапазон препарата и его профиль токсичности. 

Литература

Benet, L. Z., & Goyan, J. E. (1995). Bioequivalence and narrow therapeutic index drugs. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 15(4), 433-440.

Hirsch, L. J., Weintraub, D., Du, Y., Buchsbaum, R., Spencer, H. T., Hager, M.. & Morrell, M. J. (2004). Correlating lamotrigine serum concentrations with tolerability in patients with epilepsy. Neurology, 63(6), 1022-1026.

Levy, G. (1998). What are narrow therapeutic index drugs?. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 63(5), 501-505.

Tamargo, J., Le Heuzey, J. Y., & Mabo, P. (2015). Narrow therapeutic index drugs: a clinical pharmacological consideration to flecainide. European journal of clinical pharmacology, 71, 549-567.

Yu, L. X., Jiang, W., Zhang, X., Lionberger, R., Makhlouf, F., Schuirmann, D. J.. & Woodcock, J. (2015). Novel bioequivalence approach for narrow therapeutic index drugs. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 97(3), 286-291.