Путешествие медиаторов через время и пространство
Дофамин
Адам Йозеф Браун
«Обольститель»
( 1814?)
1.
В какие физиологические и патологические процессы вовлечен дофамин?
Дофамин - эволюционно древний нейротрансмиттер (нейромодулятор), который сохранил свою роль от C. elegans до человека (Sawin E., et.al., 2000). Это медиатор играет важную роль в контроле функций мозга, успеваемости (текущее поведение) обучении (будущее поведение), мотивации, системе вознаграждения. Дофамин связан с широким спектром заболеваний, включая болезнь Паркинсона и зависимость от психоактивных веществ, шизофрению и импульсивном поведении. Известны акинетические эффекты потери дофамина у людей, вызванные запущенной болезнью Паркинсона, токсичными лекарствами или энцефалитом. Замедление движений, наблюдаемое в менее тяжелых случаях болезни Паркинсона, можно рассматривать как дефицит мотивации, отражающий скрытое решение о том, что не стоит тратить энергию, необходимую для более быстрых движений.
2.
В каких структурах мозга локализовано большинство дофаминовых нейронов? Как связан дофамин с эффектом вознаграждения?
У млекопитающих большинство дофаминовых нейронов расположены в двух ядрах вентральной части среднего мозга: компактной части черной субстанции (SNС) и вентральной покрышке (VTA). Нейроны SNС проецируются в дорсальное полосатое тело, давая начало нигростриарному пути, важному для моторного контроля и выбора действий. Дофаминовые нейроны VTA преимущественно проецируются в вентральное полосатое тело и префронтальную кору, образуя мезокортиколимбический путь, и отвечают за обработку вознаграждения и обучение с подкреплением (Berke J., 2014). Дофаминовые нейроны реагируют короткими и фазовыми всплесками потенциалов действия на значимые события, например, такие как стимулы, предсказывающие вознаграждение и его неожиданность. Эти всплески вызывают фазовое высвобождение дофамина в терминальных областях, включая префронтальную кору и прилежащее ядро (Williams GV, Millar J, 1990). Фазовый выброс дофамина первоначально интерпретировался как поддержка «активации поведения» и «мотивационного возбуждения» - другими словами, как активизация текущего поведения (Schultz W and Romo R. 1990).
3.
Можно ли считать дофамин нейромедиатором с неточной функцональной активностью? Где находятся рецепторы и транспортеры дофамина?
Ранние работы А. Carlsson A. (2001) привели к открытию дофамина как нейромедиатора, причем с неточными и медленно реализуемыми функциями, однако, это положение сегодня подвергается сомнению. Современные морфологические исследования подтверждают гипотезу о том, что пространственная точность не встроена в передачу сигналов дофамина, а его рецепторы и транспортеры являются преимущественно внесинаптическими (Nirenberg M, et.al., 1996). Более того, дофаминовые рецепторы позвоночных, которые все являются G-белково-связанными рецепторами (GPCRs), работают со скоростями, которые на несколько порядков медленнее, чем ионотропные рецепторы, поэтому дофамин передает сигналы посредством объемной передачи и не полагается на высокую пространственно-временную точность, которая определяет синаптическую трансмиссию (Missale C, et.al., 1998). Однако, сегодня известно, что сигналы дофамина являются локальными и кратковременными, и что опосредованное дофамином поведение и модуляция клеток-мишеней могут коррелировать с активацией дофаминовых нейронов со скоростью порядка десятков и сотен миллисекунд (Yagishita S et. al., 2014).
Литература
Berke JD What does dopamine mean. Nature Neuroscience 21, 787–793 (2014).
Carlsson A A paradigm shift in brain research. Science 294, 1021–1024 (2001).
Missale C, Nash SR, Robinson S, Jaber M & Caron MG Dopamine receptors: from structure to function. 1998. Physiol. Rev 78, 189–22.
Nirenberg MJ, Vaughan RA, Uhl GR, Kuhar MJ & Pickel VM. The dopamine transporter islocalized to dendritic and axonal plasma membranes of nigrostriatal dopaminergic neurons. J. Neurosci 16, 436–47 (1996).
Sawin ER, Ranganathan R & Horvitz HRC elegans Locomotory Rate Is Modulated by the Environment through a Dopaminergic Pathway and by Experience through a Serotonergic Pathway. Neuron. 2000, 26, 619–631
Schultz W and Romo R. Dopamine neurons of the monkey midbrain: contingencies of responses to stimuli eliciting immediate behavioral reactions. J Neurophysiol 63, 607–24 (1990).
Yagishita S et al. A critical time window for dopamine actions on the structural plasticity of dendritic spines. Science 345, 1616–1620 (2014)
Williams GV, Millar J. Concentration-dependent actions of stimulated dopamine release on neuronal activity in rat striatum. Neuroscience. 1990;39:1–16.
Серотонин
Сергей Судейкин
Эскиз костюмов к комедии «Безумный день или женитьба Фигаро»
(1915)
1.
В каких физиологических и патологических процессах принимает участие серотонин?
Серотонин - филогенетически древний биогенный амин, который играл важную роль в поддержании энергетического гомеостаза на протяжении миллиардов лет. У млекопитающих серотонин, вырабатываемый в центральной нервной системе, регулирует поведение, подавляет аппетит и способствует расходу энергии за счет увеличения симпатической активности в бурой жировой ткани. Психиатрам хорошо известны корреляции между уровнем серотонина и выраженностью тревожно-депрессивной симптоматики. Серотонин принимает активное участие в реализации ряда иммунных функций, выступая в качестве нейромедиатора и периферического гормона, что имеет решающее значение для реакции воспаления и, в частности, синдрома системного воспалительного ответа. Кроме того, он контролирует функцию тромбоцитов и гемостаз, а также влияет на функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем организма. Являясь важной сигнальной молекулой желудочно-кишечного тракта, серотонин выполняет ряд разнообразных функций в обмене веществ, включая влияние на двигательные и сенсорные функции посредством воздействия на микробиом, а также на контроль энергетического баланса (Kanova M., Kohout P, 2024).
2.
Почему значение системы серотонина остается неясным?
Большинство исследователей признают, что функция системы серотонина остается «неуловимой» (Dayan and Huys, 2009) и «загадочной». Это может быть связано с особым разнообразием и сложностью серотониновой системы с ее многочисленными подтипами рецепторов, обширной иннервацией головного мозга и паракринным стилем передачи. Это нейромедиатор «участвует во всем, но ни за что не отвечает» (Muller CP, Homberg JR., 2015).
3.
В каких структур мозга наибольшая плотность одного из основных рецепторов серотонина 5-HT2AR?
Рецептор нейронов с преимущественной локализацией в коре мозга - 5-HT2AR является одним из по меньшей мере 14 различных подтипов рецепторов 5-HT, экспрессируемых в мозге млекопитающих (Glennon, 2000), и, как почти все из них, это рецептор, связанный с G-белком (GPCR). В контексте нейротрансмиссии основным эффектом связывания серотонина с 5-HT2AR является повышение возбудимости нейрона, причем, 5-HT2AR является основным возбуждающим GPCR семейства серотониновых рецепторов (Glennon R., 2000). Плотность экспрессии 5-HT2AR относительно высока, особенно в ассоциативной коре высокого уровня, например, в регионах, принадлежащих к так называемой «сети режима по умолчанию» (Beliveau V, et.al., 2016).
Литература
Andrews PW, Bharwani A, Lee KR, et al. (2015). Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 51: 164–188.
Beliveau V, Ganz M, Feng L, et al. (2016) A high-resolution in vivo atlas of the human brain’s serotonin system. J Neurosci 37:120–128
Glennon RA, Dukat M, Westkaemper RB (2000) Serotonin receptor subtypes and ligands. Neuropsychopharmacology – the Fourth generation of progress.
Kanova M., Kohout P. Serotonin—Its Synthesis and Roles in the Healthy and the Critically Ill. Int J Mol Sci. 2021 May; 22(9): 4837
Muller CP, Homberg JR. (2015) Serotonin revisited. Behav Brain Res 277: 1–2.
Добавить комментарий