Влияние никотина на действие антидепрессантов

Для пациента и его родственников

Почему у курильщиков часто регистрируется депрессия и им сложно бросить курить? Какие рецепторы вовлечены в механизмы развития депрессии? 

У курильщиков сигарет , включая электронные, депрессия вообще отмечается чаще, чем у тех, кто не отравляет свой организм никотином, при этом больные депрессией сравнительно редко бросают курить (Fergusson D.,et.al., 1996). Курильщики с историей большого депрессивного эпизода ( рекуррентной депрессии) с большей вероятностью имеют рецидивы депрессии.  Кроме того, курильщики с депрессией более зависимы от сигарет, и прекращение курения часто сопровождается депрессивным эпизодом (Lerman, C., et.al., 1996). Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) вовлечены в механизмы развития депрессии. Однако, разные антидепрессанты действуют с разной селективностью на nAChR, которые отличаются составом субъединиц и/или локализацией в мозге. 

Для врача

Как никотиновые ацетилхолиновые рецепторы влияют на другие нейротрансмиттеры? Какие эффектиы никотина и антагонистов ацетилхолиновых рецепторов можно считать общими? 

Концентрации серотонина (5-HT), норадреналина (NE) и дофамина (DA) в мозге имеют решающее значение для настроения и мотивационных процессов, и нарушения в этих моноаминовых системах считаются ответственными за нестабильность настроения и депрессию. nAChR расположены в основном пресинаптически и модулируют высвобождение различных нейротрансмиттеров, включая сам ACh, DA, NE и 5-HT (McGehee, D. S., & Role, L. W., 1996). Взаимодействие между антагонистами nAChR и антидепрессантами считается синергетическим.  Так, антидепрессант бупропион является антагонистом нейрональных никотиновых рецепторов ( Slemmer J. et.al., 2000), а также использовался в качестве лечения для прекращения курения.  Кроме того, никотиновые пластыри могут улучшить настроение у пациентов с депрессией (Salín-Pascual, R., et.al., 1996).  Таким образом, комбинированное введение никотина и антидепрессантов ( имипрамина и эсциталопрама) может привести к значительному увеличению концентрации и/или продлению присутствия моноаминов в синаптической щели вследствие усиленного высвобождения моноаминов (никотин) и ингибирования обратного захвата моноаминов (антидепрессанты).Эта гипотеза подразумевает, что потенциальный эффект никотина, подобный антидепресаату, не будет обнаружен до тех пор, пока введение никотина не будет сопровождаться введением ингибиторов обратного захвата моноаминов. Несмотря на противоположные взаимодействия с nAChR, было показано, что никотин и антагонисты nAChR имеют некоторые общие физиологические, анксиогенные и поведенческие эффекты. 

Для исследователя

Влияет ли курение на фоне приема антидепрессантов на двигательную активность? Почему никогтин выступает по отношению к ацетилхолиновым рецепторам как агонист и антагонист ? 

Антагонисты nAChR способны влиять на антидепрессантоподобные эффекты имипрамина и циталопрама. Так, мекамиламин (1–2,5 мг кг ⁻¹ ) и дигидро- β -эритроидин (2 мг кг ⁻¹ ) потенцировали антидепрессантоподобный эффект имипрамина (4–20 мг кг ⁻¹ ) и эсциталопрама (2 мг кг ⁻¹). в эксперименте на мышах. Однако, ни лиганды nAChR, ни антидепрессанты, ни их комбинации не оказали влияния на двигательную активность. Описанные эффекты не обусловлены фармакокинетическим взаимодействием между этими антидепрессантами и лигандами nAChR. Можно полагать, что сертралин , который , как эсциталопрам относится к группе антидепрессантов - блокаторам избирательного захвата серотонина у курильщиков ослабляет выраженность депрессии ( сертралин не сочетается с имипрамином из-за опасности возникновения серотонинового синдрома). В то же время, «антидепрессивную» активность никотина нелегко обнаружить с помощью поведенческих тестов отчаяния, то есть стандартных процедур скрининга с участием наивных и стандартных лабораторных животных (Porsolt, R., et.al., 1992). Другие линии доказательств предполагают, что помимо своей агонистической активности, никотин может действовать как функциональный антагонист nAChR из-за его способности вызывать десенсибилизацию nAChR, которая следует за фазой активации (Fenster, C. et.al., 1997). . Постоянное воздействие никотина может «заблокировать» nAChR в десенсибилизированном состоянии, которое функционально эквивалентно лечению антагонистом (Wonnacott, S., 1990). Исследования  in vitro показали, что ряд антидепрессантов могут подавлять функцию nAChR . Блокада происходит на внешней стороне канала nAChR, когда рецептор неактивен, и внутри канала, когда рецептор активирован ( Lopez-Valdes H., & Garcia-Colunga J., 2001 ). Флуоксетин, антидепрессант с механизмом действия, аналогичным эсциталопраму, не только блокирует активированные nAChR, но и увеличивает скорость десенсибилизации nAChR в ооцитах Xenopus ( Garcia-Colunga J., et al ., 1997 ).

Литература

Fenster, C. P., Rains, M. F., Noerager, B., Quick, M. W., & Lester, R. A. (1997). Influence of subunit composition on desensitization of neuronal acetylcholine receptors at low concentrations of nicotine. Journal of Neuroscience, 17(15), 5747-5759.

Fergusson D., Lynskey M., Horwood L. Comorbidity between depressive disorders and nicotine dependence in a cohort of 16-year-olds. Arch. Gen. Psychiatry. 1996;53:1043–1047

Garcia-Colunga, J., Awad, J. N., & Miledi, R. (1997). Blockage of muscle and neuronal nicotinic acetylcholine receptors by fluoxetine (Prozac). Proceedings of the National Academy of Sciences, 94(5), 2041-2044.

Lerman, C., Audrain, J., Orleans, C. T., Boyd, R., Gold, K., Main, D., & Caporaso, N. (1996). Investigation of mechanisms linking depressed mood to nicotine dependence. Addictive behaviors, 21(1), 9-19.

Lopez-Valdes, H. E., and J. Garcia-Colunga. "Antagonism of nicotinic acetylcholine receptors by inhibitors of monoamine uptake." Molecular psychiatry 6.5 (2001): 511-519.

McGehee, D. S., & Role, L. W. (1996). Presynaptic ionotropic receptors. Current opinion in neurobiology, 6(3), 342-349.

Popik P., Kozela E., Krawczyk M. Nicotine and nicotinic receptor antagonists potentiate the antidepressant-like effects of imipramine and citalopram. Br J Pharmacol. 2003 Jul; 139(6): 1196–1202.

Porsolt, R. D., A. Lenegre, and J. M. Elliot. "Experimental approaches to anxiety and depression." Chichester New York (1992): 73-85.

Salín-Pascual, R. J., Rosas, M., Jimenez-Genchi, A., Rivera-Meza, B. L., & Delgado-Parra, V. (1996). Antidepressant effect of transdermal nicotine patches in nonsmoking patients with major depression. The Journal of clinical psychiatry, 57(9), 387-389.

Slemmer, J. E., Martin, B. R., & Damaj, M. I. (2000). Bupropion is a nicotinic antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295(1), 321-327.

Wonnacott, S. (1990). The paradox of nicotinic acetylcholine receptor upregulation by nicotine. Trends in pharmacological sciences, 11(6), 216-219.