Для пациента и его родственников
Почему прием психостимуляторов может вызвать психоз?
Обычно, под психозом понимаются бред, галлюцинации и дезорганизация речи ( нарушения мышления). Психоз - это явное проявление психических расстройств, относящихся к категории «шизофренический спектр и другие психотические расстройства» (Gaebel W., et.al., 2015). 1,5–3,5% общей популяции соответствetn диагностическим критериям психотического расстройства и около 3 из 100 человек переживают, по крайней мере один психотический эпизод в своей жизни (Calabrese J., et.al., 2024). Психостимуляторы, такие как амфетамины, кокаин и каннабис, вызывают постсинаптическую чувствительность в ассоциативном полосатом теле, а злоупотребление ими может вызывать слуховые галлюцинации и бред. Воспаление, характеризующаяся повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, характерно для многих психических расстройств, причем, нейровоспаление нередко предшествовать симптоматике психоза, подразумевая его как часть патогенеза психоза (Mei Y.-Y., et.al., 2021).
Для врача
Какие структуры мозга вовлечены в патогенез бреда и галлюцинаций? Какая роль нейроглии в патогенезе психоза?
Психоз - это не нозологическая единица, а набор клинических синдромов. Спецификатор «с психозом» может применяться и к депрессивным расстройствам. Оценка психоза через призму нейроэндокринной иммуномодуляции рассматривает совокупность изменений между нервной, эндокринной и иммунной системами, что указывает на многофакторную этиологию и сложность патогенеза психоза.В этом случае врачу трудно определить причинно-следственную связь, учитывая интерактивные влияния между системами организма. Одним из механизмов действия каннабиса является стимуляция дофаминергической сигнализации в прилежащем ядре мезолимбической цепи, причем, частота и доза употребления каннабиса, коррелируют с риском развития психоза. Иными словами, употребление каннабиса положительно коррелирует с повышенным риском последующего развития психоза (Murray R., et.al., 2017). Нарушение регуляции дофамина в ассоциативном полосатом теле проявляется в виде неправильного приписывания значимости определенным стимулам, которые мы видим во время бреда. Во время галлюцинаций у пациентов наблюдается повышенная активация таламуса, гиппокампа и полосатого тела. Кроме того, у больных шизофренией с бредом, наблюдается повышенная активация префронтальной коры и сниженная дезактивация таламических и полосатых сетей нейронов. Очаговые очаговые поражения мозга могут вызывать галлюцинации, без видимого нарушения нормальной подкорковой дофаминовой функции в мезолимбической сети ( схемы) нейронов. Возможно, субпопуляция нейронов, способная одновременно высвобождать дофамин и глутамат связана с психопатологической симптоматикой психоза и неадекватным поведением, связанным с поиском вознаграждения, которое наблюдается при шизофрении и у лиц с высоким риском психоза (Buck S.A.,, et.al., 2022). . Известно, что антагонисты рецепторов глутамата (NMDAR), такие как кетамин, вызывают клинические симптомы, характерные для психоза. Двунаправленные перекрестные взаимосвязи между глутаматом и дофамином продемонстрированы в исследовании, в котором антипсихотик галоперидол - мощный антагонист рецепторов D2, противодействовал негативному воздействию антагониста NMDAR кетамина. Лечение больных шизофренией с использованием клозапина купирует психоз, вызванный кетамином (Oranje B., et.al., 2009). Возможным нисходящим последствием повышенного высвобождения глутамата при психозе является эксайтотоксичность ( повреждения нейронов). Несколько атипичных (второго поколения) антипсихотиков блокируют как дофаминовые рецепторы D2, так и 5-HT2A, но они заметно различаются по своей эффективности в блокировании психотических эффектов метамфетамина. В литературе сообщалось о повышенных концентрациях цитокинов IL-β, IL-6 и ТNF-β у пациентов с хронической шизофренией и первым эпизодом психоза (Ansari Z.,et.al., 2022), что говорит о наличии нейровоспаления при шизофрении. Было обнаружено, что и дофамин, и глутамат участвуют в процессах, опосредованных воспалением. У пациентов с шизофренией сообщалось об усилении активации микроглии, причем, повышенная активность микроглии и нейровоспаление коррелируют с психозом, демонстрируя положительную корреляцию с выраженностью его симптомов (Bloomfield P., 2016). Хроническая активация микроглии и повышенные провоспалительные маркеры предшествуют началу психоза, демонстрируя, что воспалительный статус может быть предиктором психотических симптомов. Более того, хроническая активация микроглии идентифицирована как механизм, лежащий в основе чрезмерного сокращения синапсов, потери объема мозга в коре и нарушения функции нейронов в префронтальной коре. Активированная микроглия посредством секреции реактивных радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов может нарушить функцию эндотелия гематоэнцефалического барьера. Анализ цереброспинальной жидкости показал, что у пациентов с первым эпизодом психоза и больных шизофренией, не принимавших лекарств, наблюдается повышенное соотношение глутамина к глутамату. Астроциты также являются важным компонентом цикла глутамат-глутамин. В этом цикле глутамат, высвобождаемый нейронами, транспортируется в астроциты, где он преобразуется в глутамин, который затем возвращается в нейроны, где впоследствии преобразуется в глутамат. Плотность астроцитов, экспрессирующих ген DISC1 (disrupted-in-schizophrenia 1), снижена в зубчатой извилине гиппокампа у больных шизофренией. Эта ситуация приведет к снижению синтеза коагониста NMDAR - D-серина (Mei Y.-Y.,et.al., 2018). Посмертный анализ мозговой ткани пациентов с шизофренией показал, что примерно у 14–22% наблюдалось снижение плотности олигодендроцитов (Giotakos O., 2019). Аномальная миелинизация соединительных волокон в левой лобно-височной области, области мозга, которая, как полагают, участвует в развитии слуховых и вербальных галлюцинаций, также наблюдалась у пациентов с психозом. Кроме того, некоторые исследования связывают вызванные демиелинизацией задержки в скорости обработки с расхождениями в механизмах сенсорной обратной связи у пациентов с психозом.
е
Для исследователя
Какие синдромы шизофрении связаны с дофаминергической гиперреактивностью мезолимбического пути? Каким образом дофаминовая сигнализация связана с осью "гипоталамус-гипофиз- надпочечники"? Какая роль глутамата , гамма -аминомаслянной кислоты и серотонина в патогенезе шизофрении?
Наиболее распространенная теория, касающаяся нейробиологии психоза, заключается в химическом дисбалансе в мозге, отмеченном дисрегуляцией мезолимбического пути в результате дофаминергической гиперактивности (Stahl S.M., et.al., 2018). Мезолимбический путь — это дофаминергический путь, который начинается в вентральной области покрышки и проецируется в прилежащее ядро. Этот путь также посылает сигналы дофамина в другие локализованные области, включая миндалевидное тело, гиппокамп, вентральный и ассоциативный регионы полосатого тела, таламус и префронтальную кору ( Kesby J., et.al., 2018). Изменения дофамина в мезолимбическом пути при психозе заключается в гиперактивности, наблюдаемой в рецепторах дофамина D. Однако, другие симптомы шизофрении, такие как негативные и специфический когнитивный дефицит нельзя объяснить гиперактивностью дофамина в мезолимбической системе. Психостимуляторы, повышающие уровень дофамина в синаптической щели, вызывают поведение, аналогичное психозу, причем, повышенные концентрации рецепторов D2 здесь наблюдались в полосатом теле (Thompson I., et.al., 2020). Мезолимбическая дофаминовая сигнализация также интегрирует процессы гомеостаза, реагируя на изменения физиологического состояния организма посредством регуляции оси гипоталамус - гипофиз- надпочечники. Глутаматная гипотеза предполагает, что синдромы шизофрении являются результатом гипофункции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR) на интернейронах γ-аминомасляной кислоты (GABA) в коре головного мозга, что приводит к чрезмерной активации нисходящей сигнализации глутамата в VTA и, возможно, к последующему высвобождению дофамина в мезолимбической системе (Mei Y.-Y., et.al., 2018). Аномалии в нейротрансмиссии GABA также связаны с эффектами гипоактивных NMDA-рецепторов на интернейронах GABA, что приводит к дисбалансу и механизму повышенной активности дофамина и, в конечном итоге, психозу. Серотониновая гипотеза подразумевает чрезмерную активацию рецепторов 5-HT2A , особенно на нейронах глутамата в передней поясной коре и дорсолатеральной лобной доле при психозе (Eggers A., et.al., 2013). Повышение регуляции этих рецепторов 5-HT2A может привести к избыточному высвобождению глутамата в коре. Антагонисты рецепторов серотонина 5-HT2A эффективны для купировании психоза при болезни Паркинсона (Chiang M., et.al., 2019). Кроме того, галлюциногенные препараты, такие как псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты, действуют как агонисты рецепторов 5-HT2A. Анализ посмертной мозговой ткани нелеченных пациентов с шизофренией выявил повышение регуляции рецепторов 5-HT2A и понижение регуляции рецепторов глутамата mGluR2/ Была выдвинута гипотеза, что этот комплекс объединяет сигналы серотонина и глутамата для регулирования сенсорного входа (способности мозга модулировать чувствительность к входящим сенсорным стимулам), нарушение которого, как предполагается, происходит при психозе ( González-Maeso J., et.al., 2008).
Литература
Ansari Z., Pawar S., Seetharaman R. Neuroinflammation and Oxidative Stress in Schizophrenia: Are These Opportunities for Repurposing? Postgrad. Med. 2022;134:187–199.
Bloomfield P.S., Selvaraj S., Veronese M., Rizzo G., Bertoldo A., Owen D.R., Bloomfield M.A.P., Bonoldi I., Kalk N., Turkheimer F., et al. Microglial Activity in People at Ultra High Risk of Psychosis and in Schizophrenia: An [11C]PBR28 PET Brain Imaging Study. Am. J. Psychiatry. 2016;173:44–52.
Buck S.A., Quincy Erickson-Oberg M., Logan R.W., Freyberg Z. Relevance of Interactions between Dopamine and Glutamate Neurotransmission in Schizophrenia. Mol. Psychiatry. 2022;27:3583–3591
Calabrese J., Al Khalili Y. StatsPearls [Internet] StatPearls Publishing; Treasure Island, FL, USA: 2024. Psychosis.
Chiang M., Lombardi D., Du J., Makrum U., Sitthichai R., Harrington A., Shukair N., Zhao M., Fan X. Methamphetamine-Associated Psychosis: Clinical Presentation, Biological Basis, and Treatment Options. Hum. Psychopharmacol. 2019;34:e2710.
Eggers A.E. A Serotonin Hypothesis of Schizophrenia. Med. Hypotheses. 2013;80:791–794
Gaebel W., Zielasek J. Focus on Psychosis. Dialogues Clin. Neurosci. 2015;17:9–18
Giotakos O. Is Psychosis a Dysmyelination-Related Information-Processing Disorder? Psychiatriki. 2019;30:245–255.
González-Maeso J., Ang R.L., Yuen T., Chan P., Weisstaub N.V., López-Giménez J.F., Zhou M., Okawa Y., Callado L.F., Milligan G., et al. Identification of a Serotonin/Glutamate Receptor Complex Implicated in Psychosis. Nature. 2008;452:93–97.
Kesby J.P., Eyles D.W., McGrath J.J., Scott J.G. Dopamine, Psychosis and Schizophrenia: The Widening Gap between Basic and Clinical Neuroscience. Transl. Psychiatry. 2018;8:30.
Mei Y.-Y., Wu D.C., Zhou N. Astrocytic Regulation of Glutamate Transmission in Schizophrenia. Front. Psychiatry. 2018;9:544.
Murphy C.E., Walker A.K., Weickert C.S. Neuroinflammation in Schizophrenia: The Role of Nuclear Factor Kappa B. Transl. Psychiatry. 2021;11:528
Murray R.M., Englund A., Abi-Dargham A., Lewis D.A., Di Forti M., Davies C., Sherif M., McGuire P., D’Souza D.C. Cannabis-Associated Psychosis: Neural Substrate and Clinical Impact. Neuropharmacology. 2017;124:89–104.
Oranje B., Gispen-de Wied C.C., Westenberg H.G.M., Kemner C., Verbaten M.N., Kahn R.S. Haloperidol Counteracts the Ketamine-Induced Disruption of Processing Negativity, but Not That of the P300 Amplitude. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2009;12:823.
Stahl S.M. Beyond the Dopamine Hypothesis of Schizophrenia to Three Neural Networks of Psychosis: Dopamine, Serotonin, and Glutamate. CNS Spectr. 2018;23:187–191.
Thompson I.A., De Vries E.F.J., Sommer I.E.C. Dopamine D2 Up-Regulation in Psychosis Patients after Antipsychotic Drug Treatment. Curr. Opin. Psychiatry. 2020;33:200–205.
Добавить комментарий